Denosumab v prevenci zlomenin u postmenopauzálních žen s osteoporózou – studie FREEDOM

Číslo: 6 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Klinické studie / Klinické studie s komentářem
Obor: Osteologie
Citace: 1 Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756–65. Literatura ke článku Komentář 1 Hofbauer LC, Schoppet M. Clinical implications of the osteoprotegerin/RANKL/RANK system for bone and vascular diseases. JAMA 2004;292:490–5. 2 McClung MR, Lewiecki ME, Cohen SB, et al. Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2006;354:821–31. 3 Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS, et al. A single-dose placebo-controlled study of AM 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2004;19:105

Úvod

U pacientek s osteoporózou představují zlomeniny hlavní příčinu invalidity a výdajů spojených se zdravotní péčí. Novým přístupem v prevenci vzniku zlomenin je použití denosumabu, plně humanizované monoklonální protilátky proti RANKL (ligand pro receptorový aktivátor nukleárního faktoru kB), což je cytokin nezbytný pro formování, funkci a přežívání osteoklastů. Denosumab vazbou na RANKL zabrání interakci ligandu s jeho receptorem (RANK) na osteoklastech a jejich prekursorech, a tím reverzibilně inhibuje osteoklasty zprostředkovanou resorpci kostí.

V předchozích studiích bylo pozorováno, že denosumab v dávce 60 mg podávané subkutánně každých 6 měsíců snižuje kostní obrat a zvyšuje denzitu kostní hmoty (BMD). V této studii byl testován vliv denosumabu na riziko zlomenin u postmenopauzálních žen s osteoporózou.

Metodika

Studie FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months) byla mezinárodní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Ženy byly náhodně rozděleny do skupin, ve kterých po dobu 36 měsíců dostávaly subkutánně každých 6 měsíců denosumab v dávce 60 mg nebo placebo. Celkově bylo do studie zařazeno 7 868 pacientek ve věku 60–90 let s T-skóre BMD bederní páteře nebo celkového proximálního femuru nižším než –2,5. Všem ženám byla podávána suplementace kalciem v dávce minimálně 1 000 mg denně a vitamin D (800 nebo 400 IU v závislosti na vstupní hodnotě 25-hydroxyvitaminu D). Ženy, které užívaly perorální bisfosfonáty déle než 3 roky nebo které užívaly i. v. bisfosfonáty, nebyly do studie zařazeny. K dalším vylučovacím kritériím patřilo užívání fluoridů nebo stroncia v uplynulých 5 letech nebo užívání parathormonu nebo jeho derivátů, kortikosteroidů, hormonální substituční léčby (HRT), modulátorů estrogenových receptorů, kalcitoninu nebo kalcitriolu během 6 týdnů před zařazením do studie. Vyloučeny byly také pacientky s T-skóre nižším než –4,0; se závažnými nebo 2 lehčími vertebrálními zlomeninami nebo se sérovou koncentrací 25-hydroxyvitaminu D pod 12 ng/ml. Pokud během studie u některé pacientky došlo k poklesu BMD celkového proximálního femuru o 10 % (nebo o 7 % během 12 měsíců) nebo na hodnotu nižší než –4,0, byla rovněž vyřazena ze studie.

Pacientkám byly každoročně prováděny laterální rentgenové snímky páteře, které byly následně centrálně hodnoceny z hlediska přítomnosti nových vertebrálních zlomenin pomocí semikvantitativní škály. Sledován byl i čas do vzniku první nevertebrální zlomeniny a do vzniku zlomeniny kyčle (sekundární cíle).

BMD byla hodnocena pomocí dvouenergiové rentgenové absorpciometrie (DXA), a to při vstupu do studie a pak na femuru každoročně a na bederní páteři po 36 měsících. U 441 pacientek bylo provedeno měření na obou místech při vstupu do studie a za 1, 6, 12, 24 a 36 měsíců. U 160 pacientek byly též stanovovány sérové markery kostního obratu – C-terminálního telopeptidu kolagenu I (CTx) a N-terminálního propeptidu prokolagenu I (PINP).

Během celé studie byl prováděn sběr nežádoucích příhod, specifické události byly hodnoceny nezávislými komisemi.

Analýza údajů

Studie měla více než 99% sílu, aby detekovala snížení incidence nových vertebrálních zlomenin o 45 % a snížení rizika jakékoliv nevertebrální zlomeniny o 40 %, a sílu 91 %, aby detekovala 40% snížení rizika zlomeniny kyčle. Analýza účinnosti byla založena na principu intention-to-treat (ITT). Aby byla udržená celková hladina významnosti na 0,05, musel primární parametr – nové vertebrální zlomeniny – dosáhnout hladiny významnosti před tím, než byly otestovány následující parametry (nevertebrální zlomenina a zlomenina kyčle). Do analýz vertebrálních zlomenin byly zařazeny všechny subjekty, u kterých byl během sledování pořízen alespoň jeden rentgenový snímek.

Účinek léčby na riziko nových vertebrálních zlomenin byl analyzován pomocí modelu logistické regrese s úpravou pro věkové skupiny. Ke srovnání sekundárních parametrů v obou ramenech studie byl použit věkově stratifikovaný Coxův model proporcionálního rizika. Kumulativní incidence radiograficky potvrzených vertebrálních zlomenin a sekundární parametry byly analyzovány pomocí Kaplanova-Meierova testu. Absolutní snížení rizika mezi skupinami bylo vypočítáno jako rozdíl v incidenci ve 36. měsíci u primárního cíle a jako rozdíl v Kaplanových-Meierových odhadech v 36. měsíci u sekundárních parametrů s použitím váženého průměru napříč věkovými skupinami. Do analýzy změn kostní minerální hustoty byly zařazeny všechny subjekty, u kterých bylo provedeno alespoň jedno další měření.

Bezpečnostní analýza zahrnovala všechny subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijního léku. Hodnoceny byly nežádoucí příhody, které se vyskytly u ≥ 2 % subjektů s p ≤ 0,05 a závažné nežádoucí příhody s výskytem u ≥ 0,1 % subjektů a p ≤ 0,01.

Incidence nových vertebrálních zlomenin (Podle 1)

Obrázek č. 1 - Incidence nových vertebrálních zlomenin (Podle 1)

Doba do vzniku první nevertebrální zlomeniny (Podle 1)

Obrázek č. 2 - Doba do vzniku první nevertebrální zlomeniny (Podle 1)

Výsledky

Do studie bylo zařazeno celkem 7 868 žen – 3 933 do skupiny, v níž byl podáván denosumab, a 3 935 do skupiny placeba. Z analýzy bylo 60 osob vyloučeno z důvodu nespolehlivosti dat. Studii trvající 36 měsíců dokončilo 6 478 žen (82 %), všechny injekce byly podány 5 979 pacientkám (76 %).

Základní charakteristiky mezi oběma skupinami byly podobné. Průměrné T-skóre BMD bylo –2,8 (bederní páteř); –1,9 (celkový proximální femur) a –2,2 (krček femuru). 24 % žen mělo vertebrální zlomeninu při vstupu do studie. 

Doba do vzniku zlomeniny kyčle (Podle 1)

Obrázek č. 3 - Doba do vzniku zlomeniny kyčle (Podle 1)

Procentuální změna BMD bederní páteře (Podle 1)

Obrázek č. 4 - Procentuální změna BMD bederní páteře (Podle 1)

Procentuální změna BMD celkového proximálního femuru (Podle 1)

Obrázek č. 5 - Procentuální změna BMD celkového proximálního femuru (Podle 1)

Tabulka č. 1 - Vliv léčby denosumabem na výskyt zlomenin po 36 měsících (Podle 1)

Vliv léčby denosumabem na výskyt zlomenin po 36 měsících (Podle 1)

Výskyt zlomenin, BMD a koncentrace markerů kostního obratu

Incidence nové vertebrální zlomeniny za období 36 měsíců byla 2,3 % ve skupině léčené denosumabem a 7,2 % ve skupině placeba, což odpovídá snížení relativního rizika o 68 % (p < 0,001). Snížení rizika bylo podobné během každého roku studie a též v případě klinicky diagnostikovaných vertebrálních zlomenin (69 %) i mnohočetných nových vertebrálních zlomenin (61 %; p < 0,001).

Denosumab snížil riziko nevertebrálních zlomenin s kumulativní incidencí 6,5 % proti 8,0 % v případě placeba (HR: 0,80; 95% CI: 0,67–0,95; p = 0,01), tj. relativní snížení o 20 %. Rovněž riziko zlomenin kyčle bylo sníženo s kumulativní incidencí 0,7 % proti 1,2 % v případě placeba (HR: 0,60; 95% CI: 0,37–0,97; p = 0,04), což odpovídá 40% snížení relativního rizika.

Léčba denosumabem hodnocená po 36 měsících byla spojena s relativním vzrůstem BMD o 9,2 % (95% CI: 8,2–10,1) v oblasti bederní páteře a o 6,0 % (95% CI: 5,2–6,7) v oblasti celkového proximálního femuru. Ve srovnání s placebem denosumab snížil sérové koncentrace CTx o 86 % po 1. měsíci léčby a o 72 % po 6. a 36. měsíci (měřeno před aplikací) a zvýšil sérové koncentrace PINP o 18 %, 50 %, resp. 76 % ve stejném časovém období.

Nežádoucí příhody

Mezi oběma rameny nebyl pozorován signifikantní rozdíl ve výskytu nežádoucích příhod, závažných nežádoucích příhod, ani předčasného ukončení studie z důvodu nežádoucí příhody. Stejně tak nebyl mezi oběma rameny zjištěn signifikantní rozdíl ve výskytu nádorů, kardiovaskulárních příhod nebo infekcí.

Ani v jedné skupině se neobjevil jediný případ osteonekrózy čelisti. U žádného subjektu nebyly detekovány neutralizační protilátky proti denosumabu.

Ve skupině léčené denosumabem udávala 3,0 % pacientek vznik ekzému (vs 1,7 % v placebové skupině), ve srovnání s placebem se častěji vyskytovala flatulence (2,2 % vs 1,4 %, p = 0,008). Celulitida, včetně erysipelu, jako závažná nežádoucí příhoda se vyskytla častěji v skupině s denosumabem – 12 případů (0,3 %) vs 1 případ (< 0,1 %); p = 0,002); ale v celkové incidenci celulitidy jako nežádoucí příhody nebyl mezi skupinami signifikantní rozdíl – 47 případů (1,2 %) ve skupině léčené denosumabem vs 36 případů (0,9 %) v placebové skupině.

Diskuse

Jak již bylo uvedeno, denosumab brání interakci RANKL s RANK na osteoklastech a jejich prekursorech, a blokuje tak formování, funkci a přežívání osteoklastů, na rozdíl od bisfosfonátů, jež se vážou na hydroxyapatit, který je součástí kostní matrix, a snižují osteoresorpci blokádou funkce a přežívání (nikoliv formování) osteoklastů.

Míra snížení rizika vertebrálních zlomenin při léčbě denosumabem byla srovnatelná s účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové a ukazuje se, že je výraznější než při podávání perorálních léků proti osteoporóze. Nicméně toto nepřímé srovnání má své limity, protože studijní populace se významně lišily a studie, jež by porovnávala přímo denosumab s bisfosfonáty z hlediska jejich účinku na snížení rizika zlomenin, není k dispozici.

Během 36 měsíců léčby denosumabem došlo ke zvýšení BMD bederní páteře o 9 % a BMD celkového proximálního femuru o 6 %. Ve srovnání s alendronátem se po 12 měsících léčby zvýšila BMD páteře a celkového proximálního femuru signifikantně více při použití denosumabu.

Při léčbě denosumabem došlo za jeden měsíc ke snížení kostní resorpce o 86 %, což je více, než bylo pozorováno v případě jiných antiresorpčních léků. V retrospektivních analýzách s těmito léky bylo pozorováno, že snížení koncentrace markerů kostního obratu je spojeno se snížením rizika zlomenin. Ke zjištění, zda tyto nálezy platí i pro denosumab, je nutný další výzkum. V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byl v postmarketingové fázi hlášen výskyt osteonekrózy čelisti a narušené hojení zlomenin, což by patrně mohlo být způsobeno sníženou kostní resorpcí. Ve studii FREEDOM však nebyl pozorován žádný případ osteonekrózy čelisti, narušení kostního hojení ani neobvyklé diafyzární zlomeniny femuru související s dlouhodobým užíváním alendronátu. Pacientky ze studie pokračují v užívání denosumabu za účelem zjištění dlouhodobých účinků léčby, včetně zlomenin a jejich hojení, výskytu infekcí či nádorů.

Lze tedy shrnout, že denosumab je novou alternativou v léčbě osteoporózy, působí snížení kostní resorpce a zvýšení kostní denzity prostřednictvím inhibice RANKL. Jeho podávání u postmenopauzálních žen s osteoporózou bylo spojeno se signifikantním snížením výskytu zlomenin obratlů, kyčle a nevertebrálních zlomenin.

Závěr

Léčba denosumabem v dávce 60 mg denně s. c. každých 6 měsíců u postmenopauzálních žen s osteoporózou vedla k signifikantnímu snížení rizika vertebrálních i nevertebrálních zlomenin, jakož i rizika zlomeniny kyčle. Snížení rizika obratlových zlomenin bylo podobné v prvním roce i v následujících letech v případě jak klinicky diagnostikovaných, tak i mnohočetných obratlových zlomenin.

Zpracovala MUDr. Jana Kyselá

Komentář ke studii FREEDOM

MUDr. Simona Skácelová

Revmatologický ústav, Praha

Postmenopauzální osteoporóza je výsledkem nerovnováhy kostní remodelace, kdy v důsledku poklesu hladiny estrogenů kostní resorpce významně převýší kostní novotvorbu. Výsledkem je úbytek množství i kvality kostní hmoty a rozvoj osteoporózy s jejími komplikacemi – osteoporotickými frakturami.

Pro léčbu postmenopauzální osteoporózy je registrována řada přípravků, které na základě převažujícího mechanismu účinku dělíme na osteoanabolické (tedy zvyšující kostní novotvorbu) a antiresorpční (tedy tlumící nadměrnou kostní resorpci). Cílem antiresorpční léčby je upravit kostní remodelaci tak, aby novotvorba kosti byla v rovnováze s jejím odbouráváním, jako je tomu u zdravých dospělých premenopauzálních žen.

Objev systému RANKL/RANK/OPG před více než 10 lety se stal průlomem v našich znalostech o mechanismech podílejících se na řízení osteoklastické kostní resorpce. Osteoklasty, buňky, jejichž úkolem je resorbovat kost, se diferencují ze svých myeloidních prekursorů. Jejich předchůdci jsou buňky monocyto-makrofágové linie kostní dřeně. K proliferaci a diferenciaci těchto prekursorů, osteoklastogenezi, jsou nutné některé buněčné signály (cytokiny a růstové faktory). Stimulem k diferenciaci prekursorové buňky v osteoklast je růstový faktor M-CSF 1 (kolonie makrofágů stimulující faktor 1). K další diferenciaci, maturaci a aktivaci osteoklastu je nezbytný cytokin RANKL (ligand pro receptor aktivátoru nukleárního faktoru kB). RANKL je produkován osteoblasty a secernován do kostního mikroprostředí. Po jeho navázání na receptor RANK (receptor aktivátoru nukleárního faktoru kB) umístěný na povrchu osteoklastu nebo jeho prekursoru dojde k patřičné stimulaci osteoklastu, nastartování osteoklastogeneze a následné kostní resorpci. Přirozenou protiváhou interakce RANKL-RANK je cytokin OPG (osteoprotegerin), který je rovněž produkován osteoblasty a v kostním mikroprostředí funguje jako vazebný receptor pro RANKL na principu kompetitivní inhibice. Za fyziologických okolností je celý systém vyvážený a osteoklastická kostní resorpce je v rovnováze s tvorbou nové kosti. U postmenopauzální osteoporózy je produkce RANKL nadměrná, protože chybí inhibiční vliv estrogenů. Dochází tak k akcelerované kostní resorpci a úbytku kostní hmoty. Zdá se tedy více než rozumné, zacílit terapeutické snahy na blokádu cytokinu RANKL, který je u nemocných s postmenopauzální osteoporózou přítomen v nadbytku.1

Denosumab je plně humánní monoklonální protilátka proti RANKL, blokující vazbu mezi ligandem (RANKL) a jeho receptorem (RANK). Tímto mechanismem potlačuje diferenciaci osteoklastů z jejich prekursorů, inhibuje jejich maturaci a aktivaci, snižuje nadměrnou kostní resorpci a zachovává kostní hmotu. Denosumab tedy můžeme zařadit do skupiny antiresorpčních látek. Mechanismus účinku denosumabu je však ve srovnání s ostatními antiresorpčními léčivy zcela nový a unikátní. Vychází ze znalosti buněčných principů patofyziologie postmenopauzální osteoporózy a je přímo cílený na cytokin RANKL, který je klíčový pro patologickou akceleraci kostní resorpce. Denosumab je tedy prvním biologickým lékem pro terapii postmenopauzální osteoporózy.

V předchozích klinických studiích II. fáze bylo ověřeno, že denosumab aplikovaný subkutánně signifikantně snižuje kostní obrat v závislosti na dávce a zvyšuje denzitu kostního minerálu (BMD) u postmenopauzálních žen s osteoporózou. Jako optimální se ukázal dávkovací režim 60 mg subkutánně v šestiměsíčním intervalu.2 Cílem studie FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months) bylo ověřit účinnost podávání denosumabu v uvedeném dávkovacím režimu v prevenci fraktur u nemocných s postmenopauzální osteoporózou. Do této mezinárodní multicentrické randomizované dvojitě zaslepené tříleté studie kontrolované placebem bylo zařazeno 7 868 žen ve věku 60–90 let. Studii dokončilo 82 % zařazených pacientek. Vstupním kritériem byla hodnota T-skóre v oblasti bederní páteře nebo celkového proximálního femuru v rozmezí –2,5 až –4,0. Pacientky mohly mít nejvýše dvě lehčí kompresivní zlomeniny. Při vstupu do studie mělo vertebrální frakturu jen 24 % žen. Jedním z důležitých vylučovacích kritérií byla nedostatečná saturace vitaminem D. Primárním cílem bylo sledování incidence nové radiografické kompresivní zlomeniny obratlového těla. Radiografickou vertebrální frakturou rozumíme jak frakturu symptomatickou (klinickou), tak asymptomatickou, pouze rentgenologicky verifikovanou. Ve 36. měsíci sledování byla incidence nových radiografických vertebrálních fraktur 2,3 % v léčené skupině (tj. 86 nových kompresí u 3 702 nemocných) a 7,2 % v placebové skupině (tj. 264 nových kompresí u 3 691 nemocných). To představuje 68% pokles relativního rizika nové radiografické vertebrální fraktury. Sekundárním cílem pak bylo sledování rizika nevertebrálních zlomenin a fraktur kyčle. Výpočet rizika těchto typů zlomenin vycházel ze stanovení jejich kumulativní četnosti ve 36. měsíci sledování. Denosumab snížil relativní riziko fraktury kyčle o 40 % a relativní riziko jakékoliv nevertebrální fraktury o 20 % ve srovnání s placebem. Je nezbytné poznamenat, že denosumab signifikantně snižoval riziko nové vertebrální fraktury nejen v prvním roce, ale i v dalších letech sledování. Terapie vedla také ke snížení rizika nových klinických vertebrálních fraktur a rizika mnohočetných vertebrálních fraktur. Pokles rizika vertebrálních fraktur při léčbě denosumabem byl plně srovnatelný s jinými potentními antiresorpčnímy léčivy – zejména intravenózní bisfosfonáty. Přímé komparativní studie (head-to-head), jež by porovnávaly účinnost denosumabu a bisfosfonátů v prevenci fraktur u postmenopauzální osteoporózy, zatím provedeny nebyly.

Denosumab je plně humánní monoklonální protilátka proti RANKL. Imituje působení osteoprotegerinu, přirozeného inhibitoru RANK ligandu. Nástup účinku je tedy velice rychlý (několik dní) a po dobu šestiměsíčního intervalu stabilní. Na rozdíl od jiných léčiv se denosumab nekumuluje v organismu, a proto je jeho účinek po vysazení plně reverzibilní. Předchozí klinická zkoušení přinesla důležité poznatky o farmakokinetice denosumabu.3 Profil sérových koncentrací denosumabu po subkutánní aplikaci je nelineární a je závislý na dávce. Minimální doba cirkulace v séru se tedy pohybovala od 12 do 46 dní v závislosti na dávce. Tato doba plně postačí k efektivní supresi kostního obratu. Ve studii FREEDOM byly měřeny marker kostní resorpce sérový CTx (C-telopeptid kolagenu typu I) a marker kostní formace sérový PINP (N-terminální peptid prokolagenu typu I). V 6. měsíci sledování před aplikací další dávky byl zaznamenán pokles sérového CTx o 72 % a sérového PINP o 50 %. Důležité je, že v průběhu dalšího sledování zůstaly hladiny markerů kostního obratu stabilizované, nedocházelo k jejich signifikantnímu zvyšování ani k dalšímu poklesu.

Ve studii FREEDOM byly pečlivě monitorovány eventuální vedlejší účinky léčby. RANKL je cytokin, jehož přítomnost není omezena pouze na kostní mikroprostředí. Exprimují jej i jiné buňky než osteoblasty, např. aktivované T-lymfocyty, endotelie či buňky hladkého svalu cévní stěny. Role systému RANKL/RANK/OPG v patofyziologii kardiovaskulárních chorob dosud není uspokojivě objasněna. Vzhledem k těmto skutečnostem nepřekvapí, že sledování výskytu zhoubných nádorů a kardiovaskulárních či infekčních chorob byla v průběhu studie FREEDOM věnována velká pozornost. Mezi léčenou a placebovou skupinou nebyly nalezeny signifikantní rozdíly v incidenci nádorů, infekcí nebo kardiovaskulárních onemocnění. Denosumab velice účinně potlačuje kostní resorpci a současně s tím i kostní novotvorbu.

Monitorování s tím souvisejících případných nežádoucích účinků dopadlo pro denosumab velice příznivě. Během studie FREEDOM nebyl zaznamenán žádný případ osteonekrózy čelisti. Výskyt zpomaleného hojení fraktur, zlomenin diafýzy femuru nebo hypokalcemie se statisticky významně nelišil mezi léčenými pacientkami a nemocnými na placebu. Pacientky zařazené do studie FREEDOM pokračují v otevřené extenzi studie, což umožní ověření bezpečnosti dlouhodobé léčby denosumabem.

Výsledky studie FREEDOM bezpochyby představují důležitý mezník v terapii postmenopauzální osteoporózy. Na jejich základě se do klinické praxe dostává první biologický lék určený k terapii osteoporózy. Denosumab je účinný antiresorpční lék s příznivým bezpečnostním profilem, který efektivně snižuje riziko kompresivních zlomenin obratlových těl, ale i nevertebrálních fraktur a zlomenin kyčle. Režim podávání (subkutánní injekce aplikovaná 2x ročně) je výhodou při obecně nízké compliance k léčbě pozorované u nemocných s osteoporózou.

Literatura

1
Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756–65. Literatura ke článku Komentář
1
Hofbauer LC, Schoppet M. Clinical implications of the osteoprotegerin/RANKL/RANK system for bone and vascular diseases. JAMA 2004;292:490–5.
2
McClung MR, Lewiecki ME, Cohen SB, et al. Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2006;354:821–31.
3
Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS, et al. A single-dose placebo-controlled study of AM 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2004;19:105

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky