Pramipexol zmírňuje depresivní symptomy u pacientů s Parkinsonovou nemocí

Číslo: 6 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Klinické studie / Klinické studie s komentářem
Obor: Psychiatrie
Citace: 1 Barone P, Poewe W, Massey D, et al. Pramipexole ameliorates depression in parkinson’s disease: a randomized double blind vs placebo trial. American Academy of Neurology 61st Annual Meeting 2009. Abstract S43.004.

Úvod

Parkinsonova nemoc je často provázena výskytem deprese – 17 % pacientů trpí depresivní poruchou a až 45 % udává depresivní symptomy (obrázek 1).

Výskyt deprese u pacientů s Parkinsonovou nemocí

Obrázek č. 1 - Výskyt deprese u pacientů s Parkinsonovou nemocí

Léčba deprese u těchto pacientů je poměrně svízelná – v prospektivní observační studii PRODEST (Profile of Depressive Symptoms in Parkinson’s Disease) přetrvávaly depresivní symptomy navzdory léčbě antidepresivy u 44 % pacientů.

Tato zjištění vedla k přesvědčení, že mechanismus vzniku deprese u pacientů s Parkinsonovou nemocí je odlišný a že také léčba deprese u těchto pacientů vyžaduje jiný přístup – rozvoj deprese zřejmě přímo souvisí s dopaminergní dysfunkcí v subkortikálně-kortikálních okruzích, ovlivňujících náladu a afektivitu.

V této indikaci byl v předchozích studiích hodnocen pramipexol, selektivní non-ergolinový agonista receptorů D2/D3, který se v současnosti používá k léčbě Parkinsonovy nemoci a syndromu neklidných nohou. V poslední době byl prokázán i jeho antidepresivní účinek, který nesouvisí se zlepšením motorických symptomů onemocnění.

Cíl

Cílem studie bylo zhodnotit účinnost pramipexolu oproti placebu v léčbě depresivních příznaků u pacientů s Parkinsonovou nemocí.

Metodika

Jednalo se o multicentrickou mezinárodní studii, do které bylo zahrnuto 296 pacientů. Ti byli po 12 týdnů léčeni pramipexolem (n = 144), nebo jim bylo podáváno placebo (n = 152). Všichni pacienti měli Parkinsonovu nemoc ve stadiu I–III dle Hohna a Yahra, se stabilními motorickými funkcemi (k vyloučení vlivu zlepšení motorických funkcí na zlepšení depresivních symptomů) a stabilní léčbou Parkinsonovy nemoci – ze studie byli vyloučeni pacienti, kteří užívali v předchozích 4 týdnech léky ze skupiny dopaminergních agonistů.

Studie byla zahájena 5týdenní titrační fází, během které byl pramipexol podáván v dávce 0,125–1,0 mg 3x denně až do výše 3 mg denně. Následovala 7týdenní udržovací fáze. Současná léčba antidepresivy byla povolena, pokud dávky léku nebyly v předchozích 6 týdnech změněny.

Primárním sledovaným ukazatelem byla změna skóre BDI-1A (Beck Depression Inventory version 1A) v porovnání s výchozí hodnotou. Tíže depresivních symptomů byla dále vyjádřena pomocí stupnic GDS (≥ 5 GDS, Geriatric Depression Scale) a UPDRS (≥ 2 UPDRS, Unified Parkinson’s Disease Rating Scale), část 1, otázka 3.

Výsledky

Hodnoty skóre BDI, GDS a UPDRS byly získány od 139 pacientů užívajících pramipexol (96,5 %) a 148 pacientů, kterým bylo podáváno placebo (97,4 %). Výchozí skóre BDI byla srovnatelná (průměrně 18,7 vs 19,2), podobně jako výchozí skóre GDS (8,4 vs 9,2). Po 12 týdnech došlo ke zlepšení průměrného skóre BDI o –5,9 vs –4,0 (p = 0,01), skóre GDS o 2,5 vs 1,7 (p = 0,03) a skóre UPDRS o –4,4 vs –2,2 (p = 0,003) (hodnocení motoriky), resp. o –2,4 vs –1,2 (p = 0,003) (hodnocení aktivit běžného života) (obrázek 2).

Změna skóre BDI, GDS a UPDRS po léčbě pramipexolem ve srovnání s placebem (Podle 1)

Obrázek č. 2 - Změna skóre BDI, GDS a UPDRS po léčbě pramipexolem ve srovnání s placebem (Podle 1)

Léčba pramipexolem byla bezpečná a byla dobře snášena, ve srovnání s placebem se mírně častěji vyskytovaly závratě, bolesti hlavy, spavost a dyskineze (obrázek 3).

Výskyt nežádoucích účinků pramipexolu ve srovnání s placebem (Podle 1)

Obrázek č. 3 - Výskyt nežádoucích účinků pramipexolu ve srovnání s placebem (Podle 1)

Závěr

Výsledky studie potvrzují, že pramipexol je signifikantně účinnější než placebo v léčbě depresivních příznaků u pacientů s Parkinsonovou nemocí.

Zpracovala MUDr. Jana Kyselá

Komentář ke studii

Doc. MUDr. Radovan Přikryl, Ph.D. 

Psychiatrická klinika LF MU a FN, Brno

Narušená dopaminergní neurotransmise je společně s dysfunkcí serotonergního a noradrenergního systému mozku považována za důležitý faktor v patofyziologii deprese. Motivace, psychomotorické tempo či hedonie jsou regulovány dopaminergním systémem. I když narušená role dopaminergního systému je u deprese zmiňována již dlouhou dobu, výzkum se většinou zaměřoval na dva významnější neuropřenašečové systémy mozku, a to serotonin a noradrenalin. Pro roli dopaminergního systému mozku v etiopatogenezi deprese svědčí i klinická zkušenost, že řada pacientů nereaguje optimálně na antidepresiva ovlivňující pouze serotonergní a noradrenergní systém mozku. Vyšší účinnost inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO) oproti tricyklickým antidepresivům (TCA) u tzv. atypické deprese ukazuje na pravděpodobný podíl dopaminu v etiopatogenezi tohoto klinického subtypu deprese. Hypotetickým vysvětlením je právě dysfunkce dopaminergního systému, kterou běžně užívaná antidepresiva, s výjimkou bupropionu, neovlivňují.

Kromě bupropionu, který zvyšuje koncentraci dopaminu a noradrenalinu v synaptických spojích mozku, můžeme nalézt mezi běžně užívanými antidepresivy látky, které interferují s dopaminergním systémem. Amineptin je antagonistou dopaminového transportéru (DAT), sertralin ve vysokých dávkách blokuje zpětné vychytávání dopaminu ze synaptické štěrbiny, IMAO brání degradaci dopaminu, noradrenalinu a serotoninu. Navíc tzv. duální antidepresiva, která vedle serotoninu blokují zpětné vychytávání noradrenalinu ze synaptické štěrbiny, také zvyšují koncentraci dopaminu a jeho dostupnost v prefrontálním kortexu.

Dopaminergně specifickým antidepresivem zůstává zejména bupropion. Mechanismus účinku však není přesně znám. Jeho účinek nemůže totiž dostatečně vysvětlit blokáda DAT. V běžných klinických dávkách se bupropion váže jen na 25 % vazebných míst DAT. Oproti tomu antidepresiva ze skupiny selektivních inhibitorů serotoninu (SSRI) již v minimálních klinických dávkách inhibují nejméně 80 % příslušného serotoninového transportéru.

S výjimkou zavedených antidepresiv byla v léčbě deprese také testována řada psychofarmak ovlivňujících dopaminergní systém mozku. Z historického pohledu byla v léčbě deprese využívána psychostimulancia, která zvyšují uvolňování dopaminu a blokují DAT. Kromě dopaminergního systému psychostimulancia ovlivňují pozitivně také serotonergní a noradrenergní systém mozku. V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byla však psychostimulancia v léčbě deprese méně účinná než TCA a IMAO. Výsledky studií užívajících methylphenidát nebo dextroamphetamin jako prediktor odpovědi na léčbu TCA, nebyly konzistentní. Amineptin, který byl schválen pro léčbu deprese, byl později stažen pro riziko zneužívání a návyku na tuto látku.

Další látkou je bromocryptin. Tento agonista dopaminových D2-receptorů byl shledán ve třech malých dvojitě zaslepených studiích stejně účinným jako TCA v léčbě deprese. Síla tohoto nálezu je však snížena nepřítomností placebové větve. Bromocryptin byl účinný i v léčbě farmakorezistentních forem depresí. Dalšími agonisty dopaminových receptorů testovaných v léčbě deprese jsou piribedil nebo pergolid. Piribedil byl účinný v léčbě deprese zvláště u pacientů s nízkou hladinou kyseliny homovanilmandlové v mozkomíšním moku. Její koncentrace predikovala účinek piribedilu na depresivní symptomatiku. Pergolid, užívaný primárně v léčbě Parkinsonovy choroby, byl účinný v léčbě deprese v otevřených studiích, placebem kontrolovaná studie však výsledky nepotvrdila. Amisulprid, v nízkých dávkách agonista presynaptických dopaminových receptorů D2 a D3, je schválen pro léčbu dysthymie.

Novou molekulou s afinitou k dopaminovému systému zkoušenou v léčbě deprese je pramipexol. Pramipexol je agonistou dopaminových receptorů D2 a částečně i D3. V neurologii je využíván k léčbě Parkinsonovy choroby a syndromu neklidných nohou. V kazuistických sděleních byl účinný v léčbě refrakterní bipolární deprese, osvědčil se také jako augmentační strategie k SSRI, TCA nebo psychoterapii. Pramipexol snižuje mozkovou perfuzi v orbitofrontálním kortexu, subgenuálním cingulu a inzule, což jsou mozkové struktury podílející se na regulaci nálady. S výjimkou publikované práce byla antidepresivní účinnost pramipexolu zkoušena ve třech placebem kontrolovaných studiích. V osmitýdenní placebem kontrolované studii byl pramipexol účinnější než placebo a stejně účinný jako fluoxetin v léčbě unipolární deprese. Pramipexol v kombinaci se stabilizátorem nálady zvyšoval odpověď u pacientů s bipolární depresí.

V současnosti zůstává úloha dopaminu v patofyziologii deprese otevřenou. V klinické praxi, pokud přetrvává rezistentní depresivní symptomatologie, jsou často augmentována antidepresiva antipsychotiky druhé generace s cílem ovlivnit také dopaminergní systém. Avšak jakým způsobem antipsychotika augmentují dopaminergní, není s výjimkou amisulpridu zřejmé. V klinickém zkoušení je řada molekul s přímým účinkem na dopaminergní systém mozku, nejnadějnější molekulou se i na základě publikované studie jeví pramipexol.

Literatura

1
Barone P, Poewe W, Massey D, et al. Pramipexole ameliorates depression in parkinson’s disease: a randomized double blind vs placebo trial. American Academy of Neurology 61st Annual Meeting 2009. Abstract S43.004.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky