Cetuximab – kožní toxicita a její management

Číslo: 6 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Nežádoucí účinky
Obor: Onkologie
Autoři: MUDr. Hana Tomková, Ph.D.
MUDr. Milan Kohoutek1
MUDr. Markéta Pospíšková1
MUDr. Michaela Zábojníková1
Autoři - působiště: Kožní oddělení, Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Zlín
1 Onkologické centrum, Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Zlín
Citace: 1 Nanney LB, Stoscheck CM, King LE Jr, et al. Immunolocalization of epidermal growth factor receptors in normal developing human skin. J Invest Dermatol 1990;94:742–8. 2 Fox LP. Pathology and management of dermatologic toxicities associated with anti-EGFR therapy. Oncology (Williston Park) 2006;20(Suppl 2):26–34. 3 Jost M, Kari C, Rodeck U. The EGF receptor – an essential regulator of multiple epidermal functions. Eur J Dermatol 2000;10:505–10. 4 Busam K J, Capodieci P, Motzer R, et al. Cutaneous side- -effects in cancer patients treated with the antiepidermal growth factor receptor antibody C225. Br J Dermatol 2001;144:1169–76. 5 Mitsui S, Ohuchi A, Adachi-Yamada T, et al. Cyclin-dependent kinase inhibitors, p21(waf1/cip1) and p27(kip1), are expressed site- and hair cycle-dependently in rat hair follicles. J Dermatol Sci 2001;25:164–9. 6 Hu JC, Sadeghi P, Pinter-Brown LC, et al. Cutaneous side effects of epidermal growth factor receptor inhibitors: Clinical presentation, pathogenesis, and management. J Am Acad Dermatol 2007;56:317–26. 7 Robert C, Soria JC, Spatz A, et al. Cutaneous side-effects of kinase inhibitors and blocking antibodies. Lancet Oncol 2005;6:491–500. 8 Segaert S, Van Cutsem E. Clinical signs, pathophysiology and management of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors. Ann Oncol 2005;16:1425–33. 9 Bernier J, Bonner J, Vermorken JB, et al. Consensus guidelines for the management of radiation dermatitis and coexisting acne-like rash in patients receiving radiotherapy plus EGFR inhibitors for the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 2008;19:142–9. 10 Heidary N, Naik H, Burgin S. Chemotherapeutic agents and the skin: An update. J Am Acad Dermatol 2008;58:545–70. 11 Van Cutsem E, Mayer RJ, Gold P, et al. Correlation of acne rash and tumor response with cetuximab monotherapy in patients with colorectal cancer refractory to both irinotecan and oxaliplatin. Eur J Cancer Suppl 2004;2:85. 12 Orditura M, De Vita F, Galizia G, et al. Correlation between efficacy and skin rash occurrence following treatment with the epidermal growth factor receptor inhibitor cetuximab: a single institution retrospective analysis. Oncol Rep 2009;21:1023–8. 13 Erbitux. Summary of product characteristics 2006; http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/erbitux/ H-558-Pl-en.pdf. 14 Tomková H, Kohoutek M, Zábojníková M, et al. Cetuximab- -induced cutaneous toxicity. J Eur Acad Dermatol Venereol (in press). 15 Scope A, Agero AL, Dusza SW, et al. Randomized double- -blind trial of prophylactic oral minocycline and topical tazarotene for cetuximab-associated acne-like eruptions. J Clin Oncol 2007;25:5390–6. 16 De Noronha e Menezes NMBV, Lima R, Moreira A, et al. Description and management of cutaneous side effects during erlotinib and cetuximab treatment in lung and colorectal cancer patients: A prospective and descriptive study of 19 patients. Eur J Dermatol 2009;19:248–51. 17 Shu KY, Kindler HL, Medenica M, et al. Doxycycline for the treatment of paronychia induced by the epidermal growth factor receptor inhibitor cetuximab. Br J Dermatol 2006; 154:191–2. 18 ERBITUX (cetuximab) [package insert]. New York: ImClone Systems Inc. and Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company, 2007. 19 Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE) http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev4.pdf.

Úvod

Cílená biologická léčba je v poslední době stále více využívána v léčbě onkologických pacientů. Jednou ze skupin látek, které se zaměřují na terapeutické ovlivnění specifických molekulárních drah uplatňujících se při rozvoji nového onemocnění, jsou inhibitory receptorů pro epidermální růstový faktor (EGFR – epidermal growth factor receptor). Tyto léky se využívají standardně v kurativní léčbě nádorů hlavy a krku v kombinaci s radioterapií, v 1. linii paliativní terapie těchto nádorů v kombinaci s chemoterapií a dále v terapii metastazujícího karcinomu kolorekta. Nově jsou zkoušeny v léčbě dalších malignit – dobrý účinek prokázaly např. v léčbě karcinomu plic či nádorů mozku.

Vzhledem k tomu, že receptory pro epidermální růstový faktor jsou exprimovány keratinocyty epidermis, zevní epitelové pochvy vlasových folikulů, mazovými a ekrinními žlázami a také některými endoteliálními buňkami,1,2 je podávání léků inhibujících receptory pro epidermální růstový faktor spojeno s nežádoucími účinky, které se projevují na kůži.

Cetuximab (Erbitux) je intravenózně podávaná chimerická IgG1 monoklonální protilátka proti receptorům pro epidermální růstový faktor. Inhibuje aktivitu tyrosinkinázy vazbou na extracelulární doménu těchto receptorů, a brání tak vazbě ligandu. Receptory pro epidermální růstový faktor hrají v kůži důležitou roli ve stimulaci epidermálního růstu, inhibici diferenciace, ochraně proti poškození kůže způsobenému ultrafialovým zářením, inhibici zánětu a urychlení hojení ran.3 Jako mediátor účinku inhibitorů receptorů pro epidermální růstový faktor na epidermální a folikulární homeostázu je označován inhibitor cyklin-dependentní kinázy p27 (kip1).4,5

Spektrum nežádoucích účinků cetuximabu na kůži

Nežádoucí účinky terapie inhibitory receptorů pro epidermální růstový faktor jsou u většiny pacientů mírné až středně těžké a nevyžadují vysazení terapie. K nejčastějším patří:6–10

  • akneiformní exantém nebo folikulitida;
  • suchost kůže;
  • fisury;
  • teleangiektazie;
  • hyperpigmentace;
  • změny nehtů;
  • změny vlasů;
  • anafylaktické infuzní reakce.

Pustulózní nebo makulopapulózní folikulární erupce, označované jako akneiformní exantém, postihují seboroické partie kůže (horní část trupu, obličej, krk a kštici), jak ukazuje obrázek 1. Ve studiích se objevují u 75–91 % pacientů léčených cetuximabem.10 Exantém vzniká obvykle během několika dní a dosahuje vrcholu kolem druhého až třetího týdne od zahájení terapie.6–8 Může exacerbovat s každou další aplikací cetuximabu, i když někdy může být přes pokračující podávání cetuximabu pozorován částečný nebo úplný ústup obtíží.10


Akneiformní exantém po léčbě cetuximabem

Obrázek č. 1 - Akneiformní exantém po léčbě cetuximabem

Histologický nález akneiformního exantému zahrnuje superficiální dermální infiltrát zánětlivých buněk obklopující hyperkeratotická a ektatická folikulární infundibula, a supurativní superficiální folikulitidu. Kultivační studie neodhalily infekční etiologii exantému.4

Grading akneiformního exantému je shrnut v tabulce 1. Pacienti, u kterých byl zjištěn exantém nejméně stupně 2, vykazovali statisticky signifikantní zlepšení odpovědi karcinomu na léčbu,11 zatímco pacienti, u nichž exantém nevznikl vůbec, měli dvojnásobně větší pravděpodobnost, že u nich dojde k progresi tumoru signifikantně časněji než u pacientů s exantémem.12Většina pacientů má po léčbě cetuximabem akneiformní exantém stupně 1 a 2.13 V naší studii, do níž bylo zařazeno 12 pacientů s kolorektálním adenokarcinomem a 12 pacientů se spinocelulárním karcinomem v oblasti hlavy a krku, jsme pozorovali u všech mužů kromě jednoho rozsáhlejší exantém aknózního typu postihující hlavu, hrudník a záda, naopak u žen bylo přítomno jen mírné postižení omezené na oblast obličeje.14

Tabulka č. 1 - Akneiformní exantém indukovaný cetuximabem a jeho grading (Podle 19)

Akneiformní exantém indukovaný cetuximabem a jeho grading (Podle 19)

V lokální terapii se uplatňují nejčastěji erythromycin, clindamycin, metronidazol, kyselina fusidová a benzoylperoxid.6,14 Někteří autoři doporučují topický retinoid v léčbě akneiformního exantému mírného stupně (stupně 1 a 2),6 jiní naopak retinoidy u cetuximabem indukovaného exantému nedoporučují, protože ve své studii pozorovali závažnou iritaci po topickém tazarotenu, která vedla k nutnosti ukončení této lokální terapie až u třetiny pacientů.15

U rozsáhlejšího exantému stupně 2 je doporučeno zvážit celkové podání antibiotika tetracyklinové řady, v těžších případech (stupně 3) jsou pak tetracyklinová antibiotika indikována ve vyšších dávkách ke zmírnění akutní zánětlivé reakce.6 Někteří autoři kombinují v lokální terapii i topické kortikosteroidy. Antihistaminika jsou podávána při svědění kůže. U reakcí stupně 3 je léčba cetuximabem přerušována a následně je modifikována dávka či schéma léčby. Celková terapie isotretinoinem je vyhrazena pro těžší formy exantému stupně 3. Nelze ji kombinovat s celkovým podáváním tetracyklinových antibiotik vzhledem k riziku vzniku pseudotumoru cerebri, a navíc je zde riziko potenciace některých nežádoucích účinků cetuximabu (paronychia, suchost kůže). U reakcí stupně 4 by měla být léčba cetuximabem ukončena, exantém vyžaduje intenzivní ošetřování postižené kůže a zvládnutí přidružené mikrobiální superinfekce, nejlépe ve spolupráci se specialisty popáleninové jednotky.6

Xeróza kůže s povrchovým šupením a suchými svědivými okrsky kůže je nejčastěji lokalizována na pažích a dolních končetinách. Bolestivé fisury postihují často kůži rukou a nohou. Úlevu přináší aplikace emoliencií a celkové nasazení antihistaminik.

Teleangiektazie bývají obvykle roztroušeny v blízkosti folikulárních pustul. Hyperpigmentace jsou pravděpodobně pozánětlivého původu (např. po regresi akneiformních kožních lézí) a jsou zhoršovány expozicí slunečnímu záření.6–10,15

Nejčastějšími změnami v oblasti nehtů jsou paronychia, která mohou být přítomna samostatně nebo ve spojení s pyogenními granulomy, a postihují 10–15 % pacientů léčených cetuximabem. Typicky se vyvíjejí po 4 až 8 týdnech, ale někdy až po 6 měsících terapie. V některých případech byla zjištěna bakteriální superinfekce Staphylococcus aureus. Průběh paronychií může být protrahovaný, vyžadující krátkodobé přerušení léčby cetuximabem. V lokální terapii se uplatňují antiseptické obklady a topická antibiotika, jiní autoři doporučují k úlevě od bolesti a ke zmírnění zánětlivé reakce topické kortikosteroidy.6–10 Z celkově podávaných antibiotik máme dobré zkušenosti s doxycyclinem, který je v této indikaci doporučován díky svému protizánětlivému účinku i zahraničními kolegy.6,14,17

Abnormality vlasů a ochlupení zahrnují kromě změn kvality vlasů, které se mohou stát jemnými, lámavými a někdy i vlnitými, i jejich abnormální růst. Jsou například popisovány případy pacientů, u kterých došlo v průběhu terapie cetuximabem ke zpomalení růstu vlasů, a naopak vyskytli se pacienti, u kterých bylo pozorováno prodloužení obočí a řas, což v případě řas vyžaduje jejich pravidelné zastřihování.6–10

Léčba monoklonálními protilátkami, jako je cetuximab, může vést ke vzniku infuzních anafylaktických reakcí, obvykle pozorovaných již při první infuzi cetuximabu. Tyto reakce mohou být přibližně u 3 % pacientů těžkého stupně.18

Závěr

Inhibitory receptorů pro epidermální růstový faktor představují nové možnosti v léčbě pokročilých onkologických onemocnění. Autoři shrnují nežádoucí účinky cetuximabu na kůži a jejich možné terapeutické ovlivnění. Tyto projevy kožní toxicity mohou být pro pacienty stresujícím faktorem, nepříznivě ovlivňujícím kvalitu života, a v některých případech mohou vést až k nutnosti přerušení či předčasného ukončení onkologické léčby. Proto je dobrá spolupráce onkologických center s dermatology předpokladem úspěšného zvládnutí těchto kožních reakcí.

Literatura

1
Nanney LB, Stoscheck CM, King LE Jr, et al. Immunolocalization of epidermal growth factor receptors in normal developing human skin. J Invest Dermatol 1990;94:742–8. 2 Fox LP. Pathology and management of dermatologic toxicities associated with anti-EGFR therapy. Oncology (Williston Park) 2006;20(Suppl 2):26–34. 3 Jost M, Kari C, Rodeck U. The EGF receptor – an essential regulator of multiple epidermal functions. Eur J Dermatol 2000;10:505–10. 4 Busam K J, Capodieci P, Motzer R, et al. Cutaneous side- -effects in cancer patients treated with the antiepidermal growth factor receptor antibody C225. Br J Dermatol 2001;144:1169–76. 5 Mitsui S, Ohuchi A, Adachi-Yamada T, et al. Cyclin-dependent kinase inhibitors, p21(waf1/cip1) and p27(kip1), are expressed site- and hair cycle-dependently in rat hair follicles. J Dermatol Sci 2001;25:164–9. 6 Hu JC, Sadeghi P, Pinter-Brown LC, et al. Cutaneous side effects of epidermal growth factor receptor inhibitors: Clinical presentation, pathogenesis, and management. J Am Acad Dermatol 2007;56:317–26. 7 Robert C, Soria JC, Spatz A, et al. Cutaneous side-effects of kinase inhibitors and blocking antibodies. Lancet Oncol 2005;6:491–500. 8 Segaert S, Van Cutsem E. Clinical signs, pathophysiology and management of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors. Ann Oncol 2005;16:1425–33. 9 Bernier J, Bonner J, Vermorken JB, et al. Consensus guidelines for the management of radiation dermatitis and coexisting acne-like rash in patients receiving radiotherapy plus EGFR inhibitors for the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 2008;19:142–9.
10
Heidary N, Naik H, Burgin S. Chemotherapeutic agents and the skin: An update. J Am Acad Dermatol 2008;58:545–70.
11
Van Cutsem E, Mayer RJ, Gold P, et al. Correlation of acne rash and tumor response with cetuximab monotherapy in patients with colorectal cancer refractory to both irinotecan and oxaliplatin. Eur J Cancer Suppl 2004;2:85.
12
Orditura M, De Vita F, Galizia G, et al. Correlation between efficacy and skin rash occurrence following treatment with the epidermal growth factor receptor inhibitor cetuximab: a single institution retrospective analysis. Oncol Rep 2009;21:1023–8.
13
Erbitux. Summary of product characteristics 2006; http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/erbitux/ H-558-Pl-en.pdf.
14
Tomková H, Kohoutek M, Zábojníková M, et al. Cetuximab- -induced cutaneous toxicity. J Eur Acad Dermatol Venereol (in press).
15
Scope A, Agero AL, Dusza SW, et al. Randomized double- -blind trial of prophylactic oral minocycline and topical tazarotene for cetuximab-associated acne-like eruptions. J Clin Oncol 2007;25:5390–6.
16
De Noronha e Menezes NMBV, Lima R, Moreira A, et al. Description and management of cutaneous side effects during erlotinib and cetuximab treatment in lung and colorectal cancer patients: A prospective and descriptive study of 19 patients. Eur J Dermatol 2009;19:248–51.
17
Shu KY, Kindler HL, Medenica M, et al. Doxycycline for the treatment of paronychia induced by the epidermal growth factor receptor inhibitor cetuximab. Br J Dermatol 2006; 154:191–2.
18
ERBITUX (cetuximab) [package insert]. New York: ImClone Systems Inc. and Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company, 2007.
19
Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE) http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev4.pdf.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky