Kyselina zoledronová v léčbě osteoporózy

Číslo: 6 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Osteologie
Autoři: Prof. MUDr. Jan Štěpán, DrSc.
Autoři - působiště: Revmatologický ústav, Praha
Citace: 1 Herrak P, Gortz B, Hayer S, et al. Zoledronic acid protects against local and systemic bone loss in tumor necrosis factor- -mediated arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:2327–37. 2 Walker K, Medhurst SJ, Kidd BL, et al. Disease modifying and anti-nociceptive effects of the bisphosphonate, zoledronic acid in a model of bone cancer pain. Pain 2002;100:219–29. 3 Horák P. Kyselina zoledronová. Remedia 2006;16:324–31. 4 Pour L, Adam Z, Hájek R. Možnosti podávání bisfosfonátů u pacientů s mnohočetným myelomem. Farmakoterapie 2007;3:488–94. 5 Mechl Z, Spurný V. Možnosti farmakoterapie u pacientek s karcinomem prsu metastazujícím do kostí. Farmakoterapie 2006;2:423–8. 6 Rogers MJ. New insights into the molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Curr Pharm Des 2003;9:2643–58. 7 Dunford JE, Rogers MJ, Ebetino FH, et al. Inhibition of protein prenylation by bisphosphonates causes sustained activation of Rac, Cdc42, and Rho GTPases. J Bone Miner Res 2006;21:684–94. 8 Nancollas GH, Tang R, Phipps RJ, et al. Novel insights into actions of bisphosphonates on bone: differences in interactions with hydroxyapatite. Bone 2006;38:617–27. 9 Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356:1809–22. 10 Recker RR, Delmas PD, Halse J, et al. Effects of intravenous zoledronic acid once yearly on bone remodeling and bone structure. J Bone Miner Res 2008;23:6–16. 11 Borah B, Dufresne TE, Ritman EL, et al. Long-term risedronate treatment normalizes mineralization and continues to preserve trabecular architecture: sequential triple biopsy studies with micro-computed tomography. Bone 2006;39:345–52. 12 Recker RR, Weinstein RS, Chesnut CH, et al. Histomorphometric evaluation of daily and intermittent oral ibandronate in women with postmenopausal osteoporosis: results from the BONE study. Osteoporos Int 2004;15:231–7. 13 Chesnut CH, 3rd, Majumdar S, Newitt DC, et al. Effects of salmon calcitonin on trabecular microarchitecture as determined by magnetic resonance imaging: results from the QUEST study. J Bone Miner Res 2005;20:1548–61. 14 Prestwood KM, Gunness M, Muchmore DB, et al. A comparison of the effects of raloxifene and estrogen on bone in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2197–202. 15 Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 2007;357:1799–809. 16 Kanis JA, Johansson H, Oden A, et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004; 19:893–9. 17 Růžičková O, Bayer M, Pavelka K, et al. Doporučení pro prevenci a léčbu glukokortikoidy indukované osteoporózy u pacientů s revmatickým onemocněním. Osteologický Bull 2004;9:78–85. 18 WHO Study Group. Assessment of osteoporosis at the primary health care level. Report of a WHO Study Group. Kanis JA, editor. Sheffield: University of Sheffield Medical School, 2007. 19 O’Brien CA, Jia D, Plotkin LI, et al. Glucocorticoids act directly on osteoblasts and osteocytes to induce their apoptosis and reduce bone formation and strength. Endocrinology 2004;145:1835–41. 20 Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ, et al. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Glucocorticoid-Induced Osteoporosis Intervention Study Group. N Engl J Med 1998;339:292–9. 21 Wallach S, Cohen S, Reid DM, et al. Effects of risedronate treatment on bone density and vertebral fracture in patients on corticosteroid therapy. Calcif Tissue Int 2000;67:277–85. 22 Reid DM, Hughes RA, Laan RF, et al. Efficacy and safety of daily risedronate in the treatment of corticosteroid-induced osteoporosis in men and women: a randomized trial. European Corticosteroid-Induced Osteoporosis Treatment Study. J Bone Miner Res 2000;15:1006–13. 23 Adachi JD, Saag KG, Delmas PD, et al. Two-year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double- -blind, placebo-controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001;44:202–11. 24 Lems WF, Lodder MC, Lips P, et al. Positive effect of alendronate on bone mineral density and markers of bone turnover in patients with rheumatoid arthritis on chronic treatment with low-dose prednisone: a randomized, double-blind, placebo- -controlled trial. Osteoporos Int 2006;17:716–23. 25 Reid DM, Devogelaer JP, Saag K, et al. Zoledronic acid and risedronate in the prevention and treatment of glucocorticoid- -induced osteoporosis (HORIZON): a multicentre, double- -blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet 2009;373:1253–63. 26 Thompson K, Rogers MJ. Statins prevent bisphosphonate- -induced gamma,delta-T-cell proliferation and activation in vitro. J Bone Miner Res 2004;19:278–88. 27 Khosla S, Burr D, Cauley J, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2007;22:1479–91. 28 Caro JJ, Ishak KJ, Huybrechts KF, et al. The impact of compliance with osteoporosis therapy on fracture rates in actual practice. Osteoporos Int 2004;15:1003–8. 29 Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med 2005;353:487–97. 30 Cramer JA, Amonkar MM, Hebborn A, et al. Compliance and persistence with bisphosphonate dosing regimens among women with postmenopausal osteoporosis. Curr Med Res Opin 2005;21:1453–60. 31 Boonen S, Autier P, Barette M, et al. Functional outcome and quality of life following hip fracture in elderly women: a prospective controlled study. Osteoporos Int 2004;15:87–94. 32 Colon-Emeric C, Kuchibhatla M, Pieper C, et al. The contribution of hip fracture to risk of subsequent fractures: data from two longitudinal studies. Osteoporos Int 2003;14:879–83. 33 Solomon DH, Finkelstein JS, Katz JN, et al. Underuse of osteoporosis medications in elderly patients with fractures. Am J Med 2003;115:398–400. 34 Pan B, To LB, Farrugia AN, et al. The nitrogen-containing bisphosphonate, zoledronic acid, increases mineralisation of human bone-derived cells in vitro. Bone 2004;34:112–23. 35 Still K, Phipps RJ, Scutt A. Effects of risedronate, alendronate, and etidronate on the viability and activity of rat bone marrow stromal cells in vitro. Calcif Tissue Int 2003;72:143–50. 36 Chavassieux PM, Arlot ME, Reda C, et al. Histomorphometric assessment of the long-term effects of alendronate on bone quality and remodeling in patients with osteoporosis. J Clin Invest 1997;100:1475–80. 37 Michalská D, Štěpán JJ, Basson BR, et al. The effect of raloxifene after discontinuation of long-term alendronate treatment of postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:870–7. 38 Štěpán J. Monitorování léčby osteoporózy. Čes Revmatol 2007;15:103–10. 39 Reginster J, Minne HW, Sorensen OH, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int 2000;11:83–91. 40 Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA 1999;282:1344–52. 41 Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet 1996;348:1535–41. 42 Cummings SR, Black DM, Thompson DE, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998;280:2077–82. 43 Chesnut IC, Skag A, Christiansen C, et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004;19:1241–9. 44 Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999;282:637–45. 45 Chesnut CH, Silverman S, Andriano K, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. PROOF Study Group. Am J Med 2000;109:267–76. 46 Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004;350:459–68. 47 Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2816–22. 48 Liberman UA, Weiss SR, Broll J, et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. The Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. N Engl J Med 1995; 333:1437–43. 49 Watts NB, Harris ST, Genant HK, et al. Intermittent cyclical etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1990;323:73–9. 50 McCloskey E, Selby P, Davies M, et al. Clodronate reduces vertebral fracture risk in women with postmenopausal or secondary osteoporosis: results of a double-blind, placebo- -controlled 3-year study. J Bone Miner Res 2004;19:728–36. 51 McClung MR, Geusens P, Miller PD, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med 2001;344:333–40.

Souhrn

Kyselina zoledronová (ZOL) je chemicky 1-hydroxy-2-[(1H-imidazol-1-yl)ethyliden] bisfosfonová kyselina. V léčivých přípravcích Zometa a Aclasta (Novartis) je užita ve formě monohydrátu (sumární vzorec: C5H10N2O7P2 • H2O, molekulová hmotnost 290,11).

Charakteristika

Kyselina zoledronová (ZOL) je chemicky 1-hydroxy-2-[(1H-imidazol-1-yl)ethyliden]bisfosfonová kyselina. V léčivých přípravcích Zometa a Aclasta (Novartis) je užita ve formě monohydrátu (sumární vzorec: C5H10N2O7P2 • H2O, molekulová hmotnost 290,11). Hlavní složkou postranního řetězce je imidazol. ZOL je tedy aminobisfosfonát (ABP), podobně jako alendronát, risedronát a ibandronát.


ZOL inhibuje v různých experimentálních modelech in vivo osteoresorpci v dávkách 0,3–50 mg/kg, má antiproliferační účinky, navozuje apoptózu v řadě nádorových buněčných linií a inhibuje angiogenezi v nádorech. Při experimentálně navozené arthritidě má osteoprotektivní a částečně chondroprotektivní účinky.1 ZOL inhibuje proliferaci mnoha nádorových buněk. Její přímé cytostatické a proapoptotické účinky jsou již řadu let využívány v onkologii, mj. i při léčbě mnohočetného myelomu, osteosarkomů a nádorových metastáz do kostí. Pozoruhodná jsou experimentální pozorování antihyperalgického účinku ZOL.2 Již po řadu let se ZOL osvědčuje také při léčbě Pagetovy kostní choroby. Protože výsledky klinických studií a klinického sledování nemocných s těmito onemocněními byly v české odborné literatuře opakovaně publikovány,3–5 jsou v tomto sdělení uváděny zkušenosti s použitím ZOL v novějších indikacích, kterými jsou účinnost a bezpečnost léčby různých typů osteoporózy.

Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle koncentrace účinné látky v plazmě a dosahuje vrcholu na konci infuze. Potom následuje rychlý pokles koncentrace, která dlouhodobě nepřesahuje 0,1 % vrcholové koncentrace (terminální poločas kolem 6 dnů). Po opakovaném podání účinné látky každých 28 dnů nebyla pozorována její akumulace. Kyselina zoledronová není metabolizována a je v nezměněné formě vylučována ledvinami.

V prvních 24 hodinách po parenterální aplikaci ZOL se v kostech vychytá 60–70 % podané dávky, přičemž vyšší koncentrace jsou dosahovány v oblastech skeletu s vyšším metabolickým obratem. Většina ZOL, která není zachycena ve skeletu, se vylučuje močí úměrně clearance kreatininu. Clearance ZOL u pacientů se zhoršenými funkcemi ledvin je tedy pomalejší než u zdravých osob. U pacientů s clearance kreatininu nižší než 0,58 ml/s by ZOL neměla být podávána. Z kostní tkáně je ZOL velmi pomalu uvolňována zpět do oběhu a je vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance je 5,04 ± 2,5 l/h a je nezávislá na dávce, pohlaví, věku, rase a tělesné hmotnosti.

Poločas eliminace ZOL z kostí je kolem 1 roku. Játra nemají významnou úlohu v clearance ZOL a u pacientů s jaterní insuficiencí není úprava dávky nutná. ZOL není systémově metabolizována a in vitro neovlivňuje aktivitu lidského cytochromu. ZOL není silně vázána na proteiny plazmy (váže se přibližně z 56 %), proto nejsou pravděpodobné interakce vyplývající z vytěsnění léků, které se silně vážou na proteiny plazmy. Biologická dostupnost, distribuce a eliminace se u starších a mladších pacientů neliší.

Možná toxicita ZOL, podobně jako ostatních aminobisfosfonátů, vyplývá z jejích chelatačních vlastností, závisí mj. na dávce, frekvenci podávání a dosažené lokální koncentraci, a může se uplatňovat zejména ve skeletu, ledvinách, játrech, gastrointestinálním traktu a slezině. U pacientů s jinými než nádorovými chorobami (zejména Pagetova kostní choroba a osteoporóza) se při dodržení doporučeného způsobu podávání uvádí jako významná jen reakce akutní fáze. Doporučená suplementace kalciem a vitaminem D, která je vhodná už před zahájením léčby, postačuje jako prevence hypokalcemie, navozené podáním ZOL.

Mechanismus účinku

Kyselina zoledronová je podobně jako jiné bisfosfonáty (BP) syntetickým analogem pyrofosfátu. Na rozdíl od pyrofosfátu jsou však BP rezistentní vůči hydrolýze endogenními pyrofosfatázami. Jsou tedy potenciálně toxickými chemickými sloučeninami, které nemohou být z těla metabolicky odstraněny. Díky své chemické struktuře se však BP vážou poměrně velmi specificky na kostní minerál, a v jiných tkáních jsou jejich koncentrace při klinicky užívaných dávkách zpravidla zanedbatelné.

Účinnost ABP závisí na postranních řetězcích molekuly, i když farmakokinetika všech ABP je obdobná. ZOL se od některých jiných ABP liší především stupněm útlumu činnosti kostních buněk. Tento útlum je farmakodynamickým účinkem společným pro všechny ABP a jeho předpokladem je internalizace dostatečného množství ABP do buněk. ABP inhibují katalytickou aktivitu farnesyldifosfátsyntázy, jednoho z klíčových enzymů mevalonátové metabolické cesty syntézy cholesterolu.6 Stupeň inhibice závisí na postranním řetězci molekuly ABP a stoupá v gradientu pamidronát – alendronát – ibandronát – risedronát – kyselina zoledronová. ZOL je v tomto ohledu více než 10 000x účinnější než BP první generace etidronát a je řádově účinnější než alendronát, risedronát nebo ibandronát. Aktivita farnesyldifosfátsyntázy je také nutná pro tvorbu isoprenoidních lipidů, které brání apoptóze buněk a zachovávají morfologii a funkci osteoklastů.7 Jejich nedostatek vede k poruše morfologie, funkce a adheze osteoklastů k mineralizované kostní matrix. ABP tímto mechanismem inhibují přichycení osteoklastů na kostní povrch, acidifikaci a sekreci hydroláz. Navíc se aktivují proapoptotické kaspázy a v důsledku toho se zkracuje životnost osteoklastů. V buňkách se kromě toho hromadí isopentenyldifosfát, který je substrátem farnesyldifosfátsyntázy a který s ATP tvoří analog inhibující funkci mitochondrií a navozující apoptózu osteoklastů. Inhibice funkce mitochondrií stoupá v gradientu alendronát – ibandronát – risedronát – kyselina zoledronová.

Na postranních řetězcích molekuly BP závisí také afinita BP ke kostnímu minerálu, resp. stupeň vazby BP na kost. Tím je dáno množství BP, které se dostává do kontaktu s kostními buňkami a může být internalizováno do buňky. Díky své struktuře se BP vážou na kost ve vzestupném gradientu vazby: klodronát – etidronát – risedronát – ibandronát – alendronát – kyselina zoledronová.8 To je jeden z důvodů, proč po vysazení léčby různými bisfosfonáty přetrvává jejich účinek na kost různě dlouho. BP jsou z kostního povrchu internalizovány do osteoklastů a po jejich apoptóze jsou při vyplňování resorbovaných kostních kavit novou kostní hmotou zabudovány do kosti. Pokud je tento úsek kosti v dalších měsících nebo letech znovu resorbován, uplatní se uvolněný BP opět inhibicí právě funkčních osteoklastů, a to ve stupni, který odpovídá typu (biologické účinnosti) a množství uvolněného BP. Na jedné straně tedy jsou k dispozici ABP s nízkou afinitou k minerálu (risedronát a ibandronát), jejichž charakteristikami jsou slabá vazba na kost, vysoká desorpce, nízké opakované navázání na kostní povrch a velká difuze do kosti. Na druhé straně máme k dispozici ZOL a alendronát, které se na kost vážou silně, málo se z kosti uvolňují a poté se zase silně navážou, ale do kosti difundují málo.

Indikace a kontraindikace

Kyselina zoledronová v dávce 5 mg je určena pro léčbu Pagetovy kostní choroby, postmenopauzální osteoporózy, osteoporózy u mužů a osteoporózy indukované glukokortikoidy. Ve všech uvedených indikacích se kyselina zoledronová aplikuje intravenózně pomocí infuzního setu a při konstantní rychlosti infuze. Infuze nesmí být kratší než 15 minut. Před podáním musí být pacient dostatečně hydratován. Toto je zvlášť důležité u pacientů, kteří užívají diuretika. Po dobu nejméně 10 dnů po aplikaci přípravku se doporučuje podávat adekvátní doplňkovou dávku kalcia, odpovídající alespoň 500 mg elementárního kalcia 2x denně, a adekvátní dávku vitaminu D. U pacientů se zhoršenou funkcí jater nebo s clearance kreatininu ≥ 0,58 ml/s není nutná úprava dávkování. Zvláštní opatrnost se doporučuje, pokud je ZOL podávána společně s léčivými přípravky, jež mohou významně ovlivnit funkci ledvin (např. aminoglykosidy nebo diuretika, která mohou způsobit dehydrataci). Léčba ZOL nebyla testována u dětí a mladistvých, proto jim není doporučována; kontraindikována je u pacientů s hypokalcemií, během těhotenství a kojení a při hypersenzitivitě na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku. Podání ZOL se nedoporučuje u žen ve fertilním věku. Při léčbě postmenopauzální osteoporózy se infuze 5 mg ZOL opakuje vždy po roce.

Klinické zkušenosti

Postmenopauzální osteoporóza

Účinnost ZOL byla v této indikaci prokázána ve dvojitě zaslepené randomizované klinické studii HORIZON-PFT.9 Studie byla provedena u žen ve věku 65–89 let. Podmínkou zařazení do studie byla denzita kostní hmoty (BMD – bone mineral density) v krčku femuru menší nebo rovnající se –2,5, nebo BMD v krčku femuru menší nebo rovnající se –1,5 T-skóre při současném průkazu nejméně dvou lehkých nebo jedné středně závažné zlomeniny obratle. Po dobu tří po sobě následujících let dostávalo 3 889 žen jednorázovou dávku ZOL (5 mg ve 100 ml infuzního roztoku po dobu nejméně 15 minut) a 3 876 žen kontrolní skupiny placebo. Po 3 letech sledování byl primárním ukazatelem účinnosti výskyt morfometrických vertebrálních zlomenin a výskyt zlomenin kyčle. U 7 736 žen byl sledován výskyt kyčelních a ostatních klinických zlomenin. Z toho bylo 5 661 žen sledováno jednou ročně kvůli výskytu vertebrálních zlomenin. Tyto ženy nedostávaly souběžnou osteoporotickou léčbu. Pokud byl sledován pouze výskyt kyčelních a ostatních klinických zlomenin, byla přípustná jiná souběžná osteoporotická léčba s výjimkou bisfosfonátů (např. kalcitonin, raloxifen, tamoxifen, hormonální substituční léčba, tibolon). Některý z těchto léků užívalo 21 % žen. Všechny ženy dostávaly denně 1 000–1 500 mg elementárního kalcia plus 400–1 200 IU vitaminu D.

Po 3 letech sledování měly léčené ženy oproti kontrolní skupině statisticky významně vyšší (p < 0,001) BMD ve všech měřených místech skeletu (o 6,7 % v bederní páteři, o 6 % v proximálním femuru, o 5,1 % v krčku femuru a o 3,2 % v distální části radia). Zvýšení BMD bylo u žen léčených ZOL oproti léčbě placebem ve všech časových bodech studie (v 6., 12., 24. a 36. měsíci) statisticky významné.

Hodnoty biochemických markerů kostní resorpce a novotvorby byly při léčbě ZOL významně snížené a jejich hladina zůstala na konci každého jednoročního období v úrovni premenopauzálních hodnot. Za rok po podání první dávky léku byla sérová koncentrace markeru osteoresorpce CTX v porovnání s výchozími hodnotami snížena o 59 % a markeru novotvorby kosti PINP o 58 % (p < 0,001). Vliv na redukci markerů kostního obratu byl podobný v průběhu každého jednoročního období, a nebyla zde patrná ani ztráta účinnosti či kumulativní efekt opakované roční terapie.

Užívání ZOL významně snížilo riziko vzniku nejméně jedné nové středně závažné nebo závažné zlomeniny obratle v 1. roce (60 %), ve 2. roce (71 %) a ve 3. roce (70 %) (ve všech případech bylo p < 0,0001). Po 3 letech sledování utrpělo novou zlomeninu obratle 3,3 % léčených žen a 10,9 % žen v kontrolní skupině (RR: 0,30; 95% CI: 0,24–0,38). Relativní riziko zlomeniny obratle se tedy při léčbě ZOL oproti kontrolám snížilo o 70 %. Riziko klinické zlomeniny obratle pokleslo o 77 % (p < 0,001). Snížení výskytu vertebrálních zlomenin v průběhu tří let bylo konzistentní a významně větší než u skupiny s placebem bez ohledu na věk, geografický region, rasu, výchozí body mass index (BMI), počet výchozích vertebrálních zlomenin, T-skóre BMD v krčku femuru nebo předchozí užívání bisfosfonátů. U pacientek ve věku 75 let a starších se snížilo riziko zlomenin obratlů ve skupině se ZOL o 60 % oproti skupině s placebem (p < 0,0001). V souhlase s těmito údaji bylo také sledování tělesné výšky. U žen léčených ZOL byla ztráta výšky o 2,5 mm menší oproti kontrolní skupině (95% CI: 1,6–3,5 mm) (p < 0,0001).

Zlomeninu kyčle utrpělo 1,4 % žen léčených ZOL a 2,5 % žen v kontrolní skupině (snížení RR o 41 %, 95% CI: 0,42–0,83). Relativní riziko klinických fraktur se snížilo o 33 %. U 6 084 žen, které neužívaly souběžnou osteoporotickou léčbu, se při léčbě ZOL snížilo riziko zlomeniny v oblasti kyčle o 41 % (95% CI: 13–59 %). U 1 652 žen, které užívaly souběžnou osteoporotickou léčbu, bylo snížení tohoto rizika srovnatelné (42 %, 95% CI: –27–73 %). Studie tedy zatím jako jediná prokázala účinnost a bezpečnost ZOL i u pacientek, které byly současně léčeny jinou schválenou antiosteoporotickou léčbou. Snížení výskytu zlomenin proximálního femuru bylo po 3 letech léčení ZOL výraznější než ve skupině s placebem bez ohledu na věk, geografický region, rasu, výchozí BMI, počet výchozích vertebrálních zlomenin nebo T-skóre BMD v krčku femuru.

Mimořádným úspěchem v porovnání s jinými antiresorpčními léky bylo snížení relativního rizika neobratlových zlomenin (o 25 %). Ve všech těchto srovnáních bylo snížení rizika neobratlové zlomeniny u žen léčených ZOL v porovnání s kontrolní skupinou statisticky vysoce významné (p = 0,0002). Jakkoliv je stupeň snížení relativního rizika zlomenin pozoruhodný, bylo ve studii HORIZON-PFT snížení absolutního rizika zlomenin obratlů i kyčle při léčbě ZOL v prediktivním rozmezí regresního vztahu, porovnávajícího absolutní riziko zlomenin u neléčených pacientek a snížení tohoto rizika dostupnými antiresorpčními léky (obrázek 1 a 2).

Riziko zlomenin obratlů (nahoře) a neobratlových zlomenin (dole) u žen s postmenopauzální osteoporózou ve skupině s placebem a léčených aminobisfosfonátem, zjištěné v jednotlivých klinických studiích různých aminobisfosfonátů (Podle 9, 39–43)

Obrázek č. 1 - Riziko zlomenin obratlů (nahoře) a neobratlových zlomenin (dole) u žen s postmenopauzální osteoporózou ve skupině s placebem a léčených aminobisfosfonátem, zjištěné v jednotlivých klinických studiích různých aminobisfosfonátů (Podle 9, 39–43)

Vztah mezi snížením absolutního rizika zlomenin po 3 letech léčení a absolutním rizikem vzniku zlomeniny během 3 let v klinických studiích účinků antiresorpčních léků

Obrázek č. 2 - Vztah mezi snížením absolutního rizika zlomenin po 3 letech léčení a absolutním rizikem vzniku zlomeniny během 3 let v klinických studiích účinků antiresorpčních léků

Použity výsledky studií: 1: MORE 1 (44), 2: FIT 2 (42), 3: MORE 2 (44), 4: FIT 1 (41), 5: VERT-NA (40), 6: VERT-MN (39), 7: BONE (43), 8: PROOF (45), 9: SOTI (46), 10: TROPOS (47), 11: ALN (48), 12: etidronát (49), 13: klodronát (50), 14: HIP (51), 15: kyselina zoledronová (9). Relativní riziko zlomeniny obratle bylo statisticky významně sníženo ve všech uváděných studiích. Relativní riziko zlomeniny kyčle bylo statisticky významně sníženo pouze ve studiích 4, 14 a 15 (ve studii 10 jen u žen ve věku nad 74 let, pokud měly T-skóre BMD v krčku femuru pod –3). V grafu jsou uvedeny predikční konfidenční intervaly regrese.

Uvedené údaje jsou v souhlase s výsledky histomorfometrického a mikroCT hodnocení vzorků získaných biopsií z lopaty kosti kyčelní u 147 žen po 3 letech sledování.10 Tato vyšetření prokázala statisticky významně lepší zachování trámčité struktury kosti u žen léčených ZOL než u kontrolní skupiny. Obdobné výsledky měly i dřívější histomorfometrické studie u menšího počtu pacientek léčených jinými ABP11–12 a jinými antikatabolickými léky.13–14 Ve zmíněné studii se ZOL byl po léčbě ZOL zjištěn normální objem a tloušťka osteoidu a překvapivě i normální stupeň mineralizace kosti (MDMP). Aktivační frekvence byla snížena o 63 % a dvojí značení tetracyklinem bylo zjištěno u 64 % vzorků od pacientek léčených ZOL (v kontrolní skupině v 92 %). U většiny pacientek tedy pokračovala aktivní novotvorba kosti. To může být i jedním z možných vysvětlení zjištění, že při léčbě ZOL nebyla (na rozdíl od studií s jinými aminobisfosfonáty) zvýšená průměrná mineralizace kosti a byla vyšší rychlost apozice minerálu.

V souladu s výše uvedenými výsledky byl i údaj, že ženy léčené ZOL měly v porovnání s kontrolní skupinou významně kratší průměrnou dobu omezené aktivity kvůli bolestem zad (o 17,9 dne) a dobu strávenou na lůžku kvůli bolestem zad (o 11,3 dne). Významně se snížila průměrná doba omezené aktivity kvůli zlomeninám (o 2,9 dne) a doba strávená na lůžku kvůli zlomeninám (o 0,5 dne) (p < 0,01). Nižší byly i počty žen, které bylo třeba hospitalizovat (37 vs 21), kratší byla průměrná délka hospitalizace (11,8 vs 44,3 dne), nižší byl počet žen, jež potřebovaly dlouhodobou péči v důsledku osteoporózy (53 vs 73), kratší bylo průměrné trvání hospitalizace v rámci dlouhodobé péče (98,7 vs 112,6 dne).

Osteoporóza u mužů

Účinnost ZOL byla v této indikaci prokázána ve dvou klinických studiích. Jedna z nich prokázala non-inferioritu léčby ZOL v porovnání s týdně podávaným alendronátem. Hodnoceným ukazatelem byla percentuální změna BMD v bederní páteři oproti výchozí hodnotě po 2 letech sledování. Do druhé studie bylo randomizováno 508 mužů, za 24 měsíců byla stanovena BMD. Při srovnání s účinky pozorovanými u žen po menopauze ve studii HORIZON-PFT bylo po 24 měsících u mužů léčených ZOL prokázáno významné zvýšení BMD v proximálním femuru (o 3,6 %).

Prevence nových klinických zlomenin u žen a mužů po zlomenině v oblasti kyčle

Účinnost léčby ZOL v této indikaci byla hodnocena v mezinárodní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii HORIZON-RFT.15 Bylo sledováno 2 127 pacientů ve věku nad 50 let (průměrný věk 74,5 roku), kteří byli operováni pro frakturu v oblasti kyčle po nepřiměřeně malém úrazu a nebyli schopni či ochotni užívat perorální léčbu bisfosfonáty. Během 90 dnů po chirurgickém ošetření zlomeniny kyčle a dále každých 12 měsíců po dobu trvání studie pacienti dostávali infuzi ZOL, nebo placebo, a současně vitamin D a kalcium. Byla možná také jiná souběžná antiosteoporotická opatření (kalcitonin, selektivní modulátory estrogenových receptorů, hormonální substituční terapie, tibolon a protektory kyčlí). Průměrná doba sledování byla 1,9 roku. Během sledování utrpělo 231 pacientů 424 nových klinických zlomenin. Zlomeninu utrpělo 8,6 % pacientů léčených ZOL a 13,9 % pacientů z kontrolní skupiny (snížení relativního rizika jakékoliv nové zlomeniny o 35 %, p = 0,001). Riziko zlomeniny obratle bylo u pacientů léčených ZOL nižší o 46 % (1,7 vs 3,8 %; p = 0,02), riziko nonvertebrálních zlomenin o 27 % (7,6 vs 10,7 %; p = 0,03). Snížení rizika zlomenin kyčle nedosáhlo statistické významnosti (o 30 %; 2 % vs 3,5 %; p = 0,18). S klinickým nálezem korelovala i hodnota BMD. Po 3 letech se oproti stavu před léčbou u pacientů léčených ZOL zvýšila BMD v oblasti celé kyčle o 5,5 % a v krčku femuru o 3,6 %, zatímco u placeba BMD klesla v obou místech skeletu o 0,9 %. Rozdíly ve změnách BMD mezi oběma skupinami pacientů byly statisticky významné (p < 0,001).

Ve skupině 1 054 pacientů po zlomenině v oblasti kyčle, léčených ZOL, bylo zaznamenáno celkem 101 úmrtí (9,6 %), v placebové skupině 1 057 pacientů 141 úmrtí (13,3 %). To představuje relativní redukci rizika úmrtí o 28 % (p = 0,01) ve prospěch ZOL. Výskyt závažných nežádoucích účinků byl v obou skupinách srovnatelný (38,3 % ve skupině se ZOL vs 41,2 % ve skupině s placebem, p = 0,18). Hojení zlomenin nebylo léčbou nepříznivě ovlivněno, podávání ZOL je přesto doporučeno až po 6 a více týdnech od úrazu.

Kyselina zoledronová je tedy doposud jedinou antiosteoporotickou léčbou, která v klinické studii u pacientů po nedávné fraktuře v oblasti kyčle prokázala účinnost na snížení rizika nových zlomenin a na pokles mortality.

Léčba osteoporózy indukované glukokortikoidy

Osteoporóza indukovaná glukokortikoidy (GIO) je nejčastější formou sekundární osteoporózy. Glukokortikoidy jsou pro své nezastupitelné protizánětlivé a imunosupresivní účinky užívány zejména při respiračních onemocněních (40 %), při zánětlivých onemocněních střev, revmatoidní arthritidy a systémovém lupus erythematodes. Perorální glukokortikoidy užívá kolem 0,5–1 % celkové populace, v  České republice 0,9 % populace. GIO ohrožuje 30–50 % pacientů, kteří jsou léčeni orálními glukokortikoidy déle než půl roku. Užívání glukokortikoidů je dalším, na BMD i na dříve prodělané zlomenině nezávislým prediktorem rizika nové zlomeniny, významným zejména u osob mladších 65 let.16 Při léčbě glukokortikoidy závisí riziko zlomeniny na užívané denní dávce léku a stoupá s dobou užívání glukokortikoidů, resp. s kumulativní dávkou léku. Protože podle definice osteoporózy v klinickém kontextu je snížení BMD jen významným rizikovým faktorem, který spolu s rizikem pádů a klinickými faktory nezávisle přispívá ke klinickému hodnocení rizika zlomenin, doporučovaly dříve odborné společnosti v České republice zahajovat léčbu již při hodnotách BMD –1,5.17 Moderní přístup k rozhodování o vhodnosti léčby se odvíjí od stanovení individuálního absolutního rizika pacienta, že v dalších 10 letech se u něho vyskytne nízkotraumatická zlomenina obratle, předloktí, paže nebo proximálního femuru.18 V algoritmu tohoto odhadu (FRAX) jsou nejvýznamnějšími ověřenými faktory rizika zlomenin BMD v proximálním femuru věk, předchozí zlomenina, genetická dispozice (zlomenina v oblasti kyčle u rodičů), užívání glukokortikoidů a další příčiny sekundární osteoporózy, kouření a abúzus alkoholu. Užívání glukokortikoidů zde patří k faktorům s nejvyšší váhou, protože riziko zlomenin ve srovnání s rizikem u osob neléčených glukokortikoidy je dvojnásobné, nezávisle na BMD.

Tabulka č. 1 - Indikace léků osteoporózy (OP) ke snížení rizika zlomenin podle SPC platné v České republice

Indikace léků osteoporózy (OP) ke snížení rizika zlomenin podle SPC platné v České republice

V prvních měsících léčby glukokortikoidy se zvyšuje produkce ligandu pro receptor aktivující transkripční faktor NF-κB (RANKL – receptor activator of nuclear factor kappa B ligand) v osteoblastech, ale také v synoviálních buňkách a v aktivovaných T-lymfocytech, jako projev aktivity základního onemocnění (např. revmatoidní artritida). Ke zvýšení produkce RANKL mohou přispívat deficit sexagenů a sekundární hyperparathyreóza. Může proto být výrazně zvýšena osteoresorpce a rychlost úbytku kostní hmoty. Dlouhodobé podávání glukokortikoidů však také trvale brzdí osteoblastogenezi útlumem signální cesty Wnt/β-katenin, tlumí funkci osteoblastů a navozuje apoptózu osteoblastů a osteocytů.19 Glukokortikoidy se též vážou na své receptory na osteoklastech a navozují tím opoždění apoptózy osteoklastů. V terapii GIO se tedy uplatňují zejména osteoanabolické léky, ale účinnost byla prokázána i pro léky antiosteoresorpční.17 Užití aminobisfosfonátů je léčbou volby. Aminobisfosfonáty jsou doporučovány na základě výsledků kontrolovaných klinických studií, v nichž bylo primárním cílem zvýšení BMD při osteodenzitometrickém vyšetření páteře a proximálního femuru. Snížení rizika zlomenin při léčbě aminobisfosfonáty bylo buď jen sekundárním cílem, nebo bylo zjištěno na základě post hoc analýz.20–24 Dosud byly v indikaci GIO dostupné dva perorální aminobisfosfonáty (alendronát a risedronát). Léčba ZOL je další možností antiresorpční léčby GIO.

Účinnost a bezpečnost ZOL v léčbě a prevenci osteoporózy indukované systémovými glukokortikoidy byla ověřena v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, stratifikované, aktivní léčbou kontrolované studii 833 mužů a žen ve věku 18–85 let (průměrný věk mužů byl 56,4 a žen 53,5 roku), kteří byli léčeni perorálním prednisonem v dávce > 7,5 mg/den (nebo ekvivalentem).25 Pacienti byli stratifikováni s ohledem na délku užívání glukokortikoidů před randomizací (< 3 měsíce – preventivní podskupina; ≥ 3 měsíce – léčebná podskupina). Pacienti užívali buď jednorázovou infuzi 5 mg ZOL, nebo risedronát v dávce 5 mg/den po dobu jednoho roku. Všichni pacienti užívali denně 1 000 mg kalcia a 400–1 000 IU vitaminu D. Ukazatelem použitým k průkazu non-inferiority ZOL v porovnání s risedronátem byla percentuální změna BMD bederní páteře po roce léčby, a to u obou podskupin (preventivní a léčebné). Většina pacientů pokračovala v užívání glukokortikoidů po dobu jednoho roku trvání studie. Po 12 měsících léčby bylo zvýšení BMD významně vyšší u skupiny léčené ZOL v bederní páteři a krčku femuru v porovnání s risedronátem (p < 0,03 pro všechny případy). V podskupině pacientů užívajících glukokortikoidy déle než 3 měsíce před randomizací se vlivem léčby ZOL zvýšila BMD v bederní páteři o 4,06 % oproti 2,71 % v případě risedronátu (průměrný rozdíl činil 1,36 %; p < 0,001). V podskupině pacientů užívajících glukokortikoidy méně než 3 měsíce před randomizací se při léčbě ZOL zvýšila BMD v bederní páteři o 2,6 % oproti 0,6 % v případě risedronátu (průměrný rozdíl 1,96 %, p < 0,001). Koncentrace markerů kostní resorpce a novotvorby v séru pacientů léčených ZOL byly sníženy statisticky významně více než u pacientů léčených risedronátem. Studie neměla dostatečnou statistickou sílu k průkazu snížení rizika klinických zlomenin – ve skupině léčené ZOL bylo evidováno 8 zlomenin a ve skupině léčené risedronátem 7 zlomenin.

Bezpečnost a snášenlivost

Nežádoucí účinky akutní fáze se po intravenózní aplikaci ZOL v dávce 5 mg jednou za rok vyskytly u 10 % pacientů, a to zpravidla do 3 dnů po aplikaci přípravku. Byly to příznaky podobné chřipkovému onemocnění – horečka (6,8 %), bolesti hlavy (6,2 %), nauzea (5,6 %), bolesti kostí (4,5 %), myalgie (6,2 %) a artralgie (4,0 %). Většina těchto projevů vymizela do 4 dnů od svého vzniku. Uvedené příznaky akutní fáze mohou vzniknout po parenterálním podání ZOL, ale také po pamidronátu nebo ibandronátu, případně po perorálním podání ABP. Příznaky se vysvětlují internalizací ABP v monocytech periferní krve a zde hromaděním intermediárního produktu mevalonátové cesty (isopentenyldifosfátu). Ten se pak váže na specifické γ a δ T-lymfocyty a stimuluje produkci interleukinu IL-6, TNF-α a interferonu-γ.26 Vazbu isopentenyldifosfátu na specifické T-lymfocyty navozují ve stoupajícím gradientu pamidronát – ibandronát – alendronát – kyselina zoledronová.26 Vysvětluje se tím známá klinická zkušenost, že ABP navozují reakci akutní fáze po prvním podání častěji po i. v. podání než při užívání tablet. Výskyt příznaků akutní fáze lze snížit podáváním paracetamolu, až 1 000 mg 4x denně po dobu 3 dnů.

Protože se většina podané dávky ABP, která není zachycena ve skeletu, vylučuje močí úměrně clearance kreatininu, je clearance ABP u pacientů se zhoršenými funkcemi ledvin pomalejší než u zdravých osob. Při hodnotě glomerulární filtrace s korekcí na povrch těla (eGFR) pod 0,6 ml/s/1,73 m2 by neměl být žádný ABP podáván, protože v této situaci není známa bezpečnost léčby. U pacientů s eGFR nad 0,6 ml/s/1,73 m2 není nutná úprava dávkování.

Podání jakéhokoliv ABP, a tedy také ZOL, je kontraindikováno při hypokalcemii. Trvalý útlum osteoresorpce při léčbě ABP navíc snižuje schopnost skeletu podílet se na rychlé úpravě kalcemie. Požadavek trvalé suplementace kalciemem a vitaminem D je zdůvodněn také zjištěním, že léčba ABP nemá bez dostatečného zásobení vitaminem D očekávaný účinek. Před zahájením léčby jakýmkoliv ABP má být stanovena koncentrace kalcia a 25-hydroxyvitaminu D v séru a existující hypokalcemie upravena. Také jiné poruchy metabolismu minerálů musejí být účinně léčeny (hypoparathyreóza, střevní malabsorpce kalcia). U pacientů s nedávnou zlomeninou v oblasti kyčle se doporučuje před první infuzí ZOL podat nárazovou dávku 50 000 až 125 000 IU vitaminu D perorálně nebo intramuskulárně.

Ve studii HORIZON-PFT byla zjištěna u 50 léčených žen (1,3 %) a u 20 žen v kontrolní skupině fibrilace síní (0,5 %, p < 0,001). Incidence fibrilace síní nesouvisela s hypokalcemií a byla u kontrolní skupiny žen nižší než v obecné populaci. Častější fibrilace síní nebyla zjištěna v jiných studiích se ZOL. Osteonekróza čelisti, která je možnou komplikací častého podávání vysokých dávek aminobisfosfonátů při nádorových onemocněních, nebyla v klinických studiích zjištěna jako nežádoucí účinek léčby osteoporózy.27 Přesto se doporučuje odložit traumatizující výkon na čelisti o měsíc po i. v. podání ZOL.

Současné postavení ve spektru léčiv

Osteoporóza je systémovým metabolickým onemocněním skeletu, charakterizovaným poruchou mechanické odolnosti kosti a v důsledku toho zvýšeným rizikem zlomenin. Jde o chronické onemocnění, které vyžaduje dlouhodobou léčbu. Smyslem léčby je zlepšit, anebo alespoň udržet množství a kvalitu kostní hmoty, zabránit vzniku zlomenin a zachovat nebo zlepšit kvalitu života pacientů. Při léčbě různých typů osteoporózy i dalších kostních onemocnění má ZOL v porovnání s ostatními bisfosfonáty výhodnější postavení v řadě aspektů.

Především je to samotné intravenózní podání léku jednou za rok, které zajišťuje 100% compliance (lék je užíván předepsaným způsobem všemi nemocnými) a zlepšení perzistence k léčbě (doba od zahájení léčby do jejího ukončení). Při léčbě ZOL pacient užije 100 % předepsané dávky a účinek trvá po dobu jednoho roku. Léčba tedy poskytuje pro běžnou klinickou praxi takovou účinnost, jaká je dokumentována v klinických studiích. Dobrá adherence (compliance a perzistence 80 % nebo lepší po dobu 2 let) znamená nejméně o 16 % nižší incidenci zlomenin.28 Mezi příčinami nedostačující adherence k léčbě se uvádějí mj. neinformovanost pacienta o onemocnění a přínosech a výsledcích léčby, ale také nežádoucí účinky léčby a složitý režim užívání léků.29 Jednou z ověřených možností zlepšení adherence k léčbě je zjednodušení dávkování léků, mj. prodloužením intervalů mezi jednotlivými dávkami.30 Kyselina zoledronová je ve skupině bisfosfonátů v indikaci osteoporózy u mužů a GIO jediným injekčně podávaným přípravkem; obchází gastrointestinální trakt, a eliminuje tak riziko vzniku lokálních nežádoucích účinků, které jsou typické pro perorální bisfosfonáty.

Od uvedené výhody podávání ZOL – jednou za rok, bez nutnosti lačnění a setrvání ve vzpřímené poloze po dobu 30–60 minut – se odvíjí vhodnost léčby ZOL u geriatrických pacientů s vysokým rizikem zlomeniny. Takovou skupinou jsou i pacienti, kteří již prodělali zlomeninu kyčle. Mortalita během dalšího roku je u těchto pacientů 15–25 %, devětkrát vyšší než u seniorů nad 70 let,31 a riziko prodělat během dalšího roku novou osteoporotickou zlomeninu je 2,5krát zvýšené.32 Přesto zpravidla nejsou geriatričtí pacienti se zlomeninou kyčle pro osteoporózu léčeni.33 Ač se zdá indikace bisfosfonátů u pacientů po osteoporotické zlomenině kyčle samozřejmá, je třeba vzít v úvahu řadu faktorů, kterými se tato skupina pacientů odlišuje od pacientů s osteoporózou nebo s méně závažnou zlomeninou. Jde zejména o vysoký průměrný věk a horší zdravotní stav těchto pacientů po náročném chirurgickém výkonu, možný negativní vliv antiresorpční léčby při podávání v období hojení zlomeniny velkého rozsahu a řadu dalších faktorů. Účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové byla v této studii porovnávána oproti placebu, protože do této doby neexistovala jiná léčba pro tuto indikaci (mimo jiné z důvodu, že tito pacienti často nejsou schopni dodržovat vzpřímenou polohu, vyžadovanou pro podávání perorálních bisfosfonátů). Ostatní bisfosfonáty také prokázaly účinnost v sekundární prevenci osteoporotických zlomenin, týkalo se to však ve valné většině nízkotraumatických zlomenin obratlů. Na základě těchto informací bude možné považovat účinnost ostatních bisfosfonátů v této indikaci za prokázanou, pokud budou provedeny patřičné klinické studie.

Třetím aspektem odlišujícím ZOL od některých jiných ABP je dlouhodobě zachovaná dostatečná aktivita osteoblastů. Různé ABP ovlivňují v různém stupni funkci osteoblastů a při klinicky užívaných dávkách mohou novotvorbu kostní organické matrix přímo inhibovat.34–35 Zatímco při pravidelném denním nebo týdenním podávání ABP se tento inhibiční efekt znovu a znovu opakuje a nové populace osteoblastů se nemohou plně uplatnit, při delších dávkovacích intervalech (pro ZOL jednou za rok) se mohou nové populace funkčních osteoblastů udržet. Podle histomorfometrického vyšetření kosti i podle biochemických markerů kostní remodelace byla novotvorba kosti po 2 letech léčby alendronátem u žen s postmenopauzální osteoporózou desetkrát nižší než ve zdravé kosti, po 3 letech léčby alendronátem (10 mg denně) byla aktivační frekvence snížena o 93 %.36 V prospektivní studii byla koncentrace markerů kostní remodelace u poloviny pacientek léčených alendronátem pod dolní hranicí referenčního rozmezí.37 Naproti tomu po 3 letech léčby ZOL byla aktivační frekvence snížena jen o 63 %10 a průměrné koncentrace sérových markerů byly v rozmezí dolního pásma premenopauzálních referenčních hodnot.9 Je tedy uchována přiměřená novotvorba kostní hmoty.

Klinické studie dále prokázaly, že na stejnou dávku určitého ABP mohou různé pacientky reagovat různým stupněm a délkou trvání útlumu osteoresorpce a případně i nežádoucích účinků. U některých pacientek může množství ZOL přítomné ve skeletu postačovat k dostatečnému utlumení osteoresorpce i po dobu delší než rok. Naopak se může během jednoho roku po infuzi ZOL uplatnit další podnět zvyšující osteoresorpci, k jejímuž utlumení pak množství ZOL již uložené v kosti nepostačí bez opakování infuze. Otevřenou proto zůstává otázka nutnosti monitorování léčby, např. měřením sérové koncentrace CTX a PINP po roce léčby.38 Například u Pagetovy choroby se doporučuje další podání ZOL, až když se biochemický marker remodelace kosti zvýší o 25 %.

Kyselina zoledronová, která se již dříve klinicky osvědčila v onkologii a při léčbě Pagetovy kostní nemoci, je novou farmakoekonomicky výhodnou léčebnou možností pro pacientky s postmenopauzální osteoporózou, pro muže s osteoporózou a pro nemocné s glukokortikoidy indukovanou osteoporózou. Je také nadějí pro geriatrické pacienty, kteří z řady důvodů nemohou dlouhodobě užívat perorální aminobisfosfonáty, a přitom mají prokazatelně zvýšené absolutní riziko zlomenin.

Práce byla podpořena Výzkumným záměrem MZ ČR 000 237280.

Literatura

1
Herrak P, Gortz B, Hayer S, et al. Zoledronic acid protects against local and systemic bone loss in tumor necrosis factor- -mediated arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:2327–37. 2 Walker K, Medhurst SJ, Kidd BL, et al. Disease modifying and anti-nociceptive effects of the bisphosphonate, zoledronic acid in a model of bone cancer pain. Pain 2002;100:219–29. 3 Horák P. Kyselina zoledronová. Remedia 2006;16:324–31. 4 Pour L, Adam Z, Hájek R. Možnosti podávání bisfosfonátů u pacientů s mnohočetným myelomem. Farmakoterapie 2007;3:488–94. 5 Mechl Z, Spurný V. Možnosti farmakoterapie u pacientek s karcinomem prsu metastazujícím do kostí. Farmakoterapie 2006;2:423–8. 6 Rogers MJ. New insights into the molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Curr Pharm Des 2003;9:2643–58. 7 Dunford JE, Rogers MJ, Ebetino FH, et al. Inhibition of protein prenylation by bisphosphonates causes sustained activation of Rac, Cdc42, and Rho GTPases. J Bone Miner Res 2006;21:684–94. 8 Nancollas GH, Tang R, Phipps RJ, et al. Novel insights into actions of bisphosphonates on bone: differences in interactions with hydroxyapatite. Bone 2006;38:617–27. 9 Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356:1809–22.
10
Recker RR, Delmas PD, Halse J, et al. Effects of intravenous zoledronic acid once yearly on bone remodeling and bone structure. J Bone Miner Res 2008;23:6–16.
11
Borah B, Dufresne TE, Ritman EL, et al. Long-term risedronate treatment normalizes mineralization and continues to preserve trabecular architecture: sequential triple biopsy studies with micro-computed tomography. Bone 2006;39:345–52.
12
Recker RR, Weinstein RS, Chesnut CH, et al. Histomorphometric evaluation of daily and intermittent oral ibandronate in women with postmenopausal osteoporosis: results from the BONE study. Osteoporos Int 2004;15:231–7.
13
Chesnut CH, 3rd, Majumdar S, Newitt DC, et al. Effects of salmon calcitonin on trabecular microarchitecture as determined by magnetic resonance imaging: results from the QUEST study. J Bone Miner Res 2005;20:1548–61.
14
Prestwood KM, Gunness M, Muchmore DB, et al. A comparison of the effects of raloxifene and estrogen on bone in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2197–202.
15
Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 2007;357:1799–809.
16
Kanis JA, Johansson H, Oden A, et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004; 19:893–9.
17
Růžičková O, Bayer M, Pavelka K, et al. Doporučení pro prevenci a léčbu glukokortikoidy indukované osteoporózy u pacientů s revmatickým onemocněním. Osteologický Bull 2004;9:78–85.
18
WHO Study Group. Assessment of osteoporosis at the primary health care level. Report of a WHO Study Group. Kanis JA, editor. Sheffield: University of Sheffield Medical School, 2007.
19
O’Brien CA, Jia D, Plotkin LI, et al. Glucocorticoids act directly on osteoblasts and osteocytes to induce their apoptosis and reduce bone formation and strength. Endocrinology 2004;145:1835–41.
20
Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ, et al. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Glucocorticoid-Induced Osteoporosis Intervention Study Group. N Engl J Med 1998;339:292–9.
21
Wallach S, Cohen S, Reid DM, et al. Effects of risedronate treatment on bone density and vertebral fracture in patients on corticosteroid therapy. Calcif Tissue Int 2000;67:277–85.
22
Reid DM, Hughes RA, Laan RF, et al. Efficacy and safety of daily risedronate in the treatment of corticosteroid-induced osteoporosis in men and women: a randomized trial. European Corticosteroid-Induced Osteoporosis Treatment Study. J Bone Miner Res 2000;15:1006–13.
23
Adachi JD, Saag KG, Delmas PD, et al. Two-year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double- -blind, placebo-controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001;44:202–11.
24
Lems WF, Lodder MC, Lips P, et al. Positive effect of alendronate on bone mineral density and markers of bone turnover in patients with rheumatoid arthritis on chronic treatment with low-dose prednisone: a randomized, double-blind, placebo- -controlled trial. Osteoporos Int 2006;17:716–23.
25
Reid DM, Devogelaer JP, Saag K, et al. Zoledronic acid and risedronate in the prevention and treatment of glucocorticoid- -induced osteoporosis (HORIZON): a multicentre, double- -blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet 2009;373:1253–63.
26
Thompson K, Rogers MJ. Statins prevent bisphosphonate- -induced gamma,delta-T-cell proliferation and activation in vitro. J Bone Miner Res 2004;19:278–88.
27
Khosla S, Burr D, Cauley J, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2007;22:1479–91.
28
Caro JJ, Ishak KJ, Huybrechts KF, et al. The impact of compliance with osteoporosis therapy on fracture rates in actual practice. Osteoporos Int 2004;15:1003–8.
29
Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med 2005;353:487–97.
30
Cramer JA, Amonkar MM, Hebborn A, et al. Compliance and persistence with bisphosphonate dosing regimens among women with postmenopausal osteoporosis. Curr Med Res Opin 2005;21:1453–60.
31
Boonen S, Autier P, Barette M, et al. Functional outcome and quality of life following hip fracture in elderly women: a prospective controlled study. Osteoporos Int 2004;15:87–94.
32
Colon-Emeric C, Kuchibhatla M, Pieper C, et al. The contribution of hip fracture to risk of subsequent fractures: data from two longitudinal studies. Osteoporos Int 2003;14:879–83.
33
Solomon DH, Finkelstein JS, Katz JN, et al. Underuse of osteoporosis medications in elderly patients with fractures. Am J Med 2003;115:398–400.
34
Pan B, To LB, Farrugia AN, et al. The nitrogen-containing bisphosphonate, zoledronic acid, increases mineralisation of human bone-derived cells in vitro. Bone 2004;34:112–23.
35
Still K, Phipps RJ, Scutt A. Effects of risedronate, alendronate, and etidronate on the viability and activity of rat bone marrow stromal cells in vitro. Calcif Tissue Int 2003;72:143–50.
36
Chavassieux PM, Arlot ME, Reda C, et al. Histomorphometric assessment of the long-term effects of alendronate on bone quality and remodeling in patients with osteoporosis. J Clin Invest 1997;100:1475–80.
37
Michalská D, Štěpán JJ, Basson BR, et al. The effect of raloxifene after discontinuation of long-term alendronate treatment of postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:870–7.
38
Štěpán J. Monitorování léčby osteoporózy. Čes Revmatol 2007;15:103–10.
39
Reginster J, Minne HW, Sorensen OH, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int 2000;11:83–91.
40
Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA 1999;282:1344–52.
41
Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet 1996;348:1535–41.
42
Cummings SR, Black DM, Thompson DE, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998;280:2077–82.
43
Chesnut IC, Skag A, Christiansen C, et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004;19:1241–9.
44
Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999;282:637–45.
45
Chesnut CH, Silverman S, Andriano K, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. PROOF Study Group. Am J Med 2000;109:267–76.
46
Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004;350:459–68.
47
Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2816–22.
48
Liberman UA, Weiss SR, Broll J, et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. The Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. N Engl J Med 1995; 333:1437–43.
49
Watts NB, Harris ST, Genant HK, et al. Intermittent cyclical etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1990;323:73–9.
50
McCloskey E, Selby P, Davies M, et al. Clodronate reduces vertebral fracture risk in women with postmenopausal or secondary osteoporosis: results of a double-blind, placebo- -controlled 3-year study. J Bone Miner Res 2004;19:728–36.
51
McClung MR, Geusens P, Miller PD, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med 2001;344:333–40.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky