Pravastatin a jeho místo v terapii dyslipidemií v roce 2010

Číslo: 6 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Kardiologie
Autoři: Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., FEFIM
MUDr. Jiří Slíva1 
Autoři - působiště: Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha
1 Ústavy farmakologie 2. a 3. LF UK, Praha
Citace: 1 Bang LM, Goa KL. Pravastatin: a review of its use in elderly patients. Drugs Aging 2003;20:1061–82. 2 Wendelhag I, Wiklund O, Wikstrand J. Intima-media thickness after cholesterol lowering in familial hypercholesterolemia. A three-year ultrasound study of common carotid and femoral arteries. Atherosclerosis 1995;117:225–36. 3 Kaesemeyer WH, Caldwell RB, Huang J, et al. Pravastatin sodium activates endothelial nitric oxide synthase independent of its cholesterol-lowering actions. J Am Coll Cardiol 1999;33: 234–41. 4 Solheim S, Seljeflot I, Arnesen H, et al. Reduced levels of TNF alpha in hypercholesterolemic individuals after treatment with pravastatin for 8 weeks. Atherosclerosis 2001;157:411–15. 5 Chen TT, Mi WD, Wang G, et al. Effects of pravastatin and granulocyto-colony stimulating factor in mobilizing endothelial progenitor cells in mice with myocardial ischemia. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2009;29:1660–62. 6 Kassan M, Montero MJ, Sevilla MA. Chronic treatment with pravastatin prevents early cardiovascular changes in spontaneously hypertensive rats. Br J Pharmacol 2009;158:541–7. 7 Dangas G, Badimon JJ, Smith DA, et al. Pravastatin therapy in hyperlipidemia: effects on thrombus formation and the systemic hemostatic profile. J Am Coll Cardiol 1999;33:1294–304. 8 Dangas G, Smith DA, Unger AH, et al. Pravastatin: an antithrombotic effect independent of the cholesterol-lowering effect. Thromb Haemost 2000;83:688–92. 9 Tsuda Y, Satoh K, Kitadai M, et al. Effects of pravastatin sodium and simvastatin on plasma fibrinogen level and blood rheology in type II hyperlipoproteinemia. Atherosclerosis 1996;122:225–33. 10 Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation 1998;98: 839–44. 11 Ridker PM, Morrow DA, Rose LM, et al. Relative efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low-density lipoprotein cholesterol <70 mg/dl and C-reactive protein <2 mg/l: an analysis of the PROVE-IT TIMI-22 trial. J Am Coll Cardiol 2005;45:1644–48. 12 Jialal I, Stein D, Balis D, et al. Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels. Circulation 2001;103:1933–5. 13 Lee TM, Su SF, Tsai CH. Effect of pravastatin on proteinuria in patients with well-controlled hypertension. Hypertension 2002;40:67–73. 14 Kang CS, Chang NC, Chang ST, et al. Effect of pravastatin on nephroprotection in deoxycorticosterone acetate-salt hypertensive rats. J Hypertens 2009 Oct 6. [Epub ahead of print] 15 Lee TM, Lin MS, Tsai CH, et al. Add-on and withdrawal effect of pravastatin on proteinuria in hypertensive patients treated with AT receptor blockers. Kidney Int 2005;68:779–87. 16 Dong W, Vuletic S, Albers JJ. Differential effects of simvastatin and pravastatin on expression of Alzheimer’s disease-related genes in human astrocytes and neuronal cells. J Lipid Res 2009;50:2095–102. 17 Vetrugno V, Di Bari MA, Nonno R, et al. Oral pravastatin prolongs survival time of scrapie-infected mice. J Gen Virol 2009;90:1775–80. 18 Redecha P, van Rooijen N, Torry D, et al. Pravastatin prevents miscarriages in mice: role of tissue factor in placental and fetal injury. Blood 2009;113:4101–9. 19 Pan HY, DeVault AR, Brescia D, et al. Effect of food on pravastatin pharmacokinetics and pharmacodynamics. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1993;31:291–4. 20 Singhvi SM, Pan HY, Morrison RA, et al. Disposition of pravastatin sodium, a tissue-selective HMG-CoA reductase inhibitor, in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 1990;29: 239–43. 21 Pan HY, DeVault AR, Swites BJ, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pravastatin alone and with cholestyramine in hypercholesterolemia. Clin Pharmacol Ther 1990;48:201–7. 22 Kato R, Nishide M, Kozu C, et al. Is cyclosporine A transport inhibited by pravastatin via multidrug resistant protein 2? Eur J Clin Pharmacol 2009 Oct 13. [Epub ahead of print]. 23 Pan HY, Triscari J, DeVault AR, et al. Pharmacokinetic interaction between propranolol and the HMG-CoA reductase inhibitors pravastatin and lovastatin. Br J Clin Pharmacol 1991;31:665–70. 24 Pan WJ, Gustavson LE, Achari R, et al. Lack of a clinically significant pharmacokinetic interaction between fenofibrate and pravastatin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000;40:316–23. 25 Deng S, Chen XP, Cao D, et al. Effects of a concomitant single oral dose of rifampicin on the pharmacokinetics of pravastatin in a two-phase, randomized, single-blind, placebo- -controlled, crossover study in healthy Chinese male subjects. Clin Ther 2009;31:1256–63. 26 Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998;32(5 Suppl 3):S112–9. 27 Tonelli M, Moyé L, Sacks FM, et al. Pravastatin for secondary prevention of cardiovascular events in persons with mild chronic renal insufficiency. Ann Intern Med 2003;138:98–104. 28 Tonelli M, Moyé L, Sacks FM, et al. Effect of pravastatin on loss of renal function in people with moderate chronic renal insufficiency and cardiovascular disease. J Am Soc Nephrol 2003;14:1605–13.

Úvod

Statiny patří mezi vůbec nejužívanější léky na světě a jejich podávání je považováno za velmi účinný a racionální postup ve snižování kardiovaskulární morbidity a mortality u různých skupin nemocných. I když pravastatin patří k tradičním, a nikoliv nejmodernějším molekulám z této lékové skupiny, je třeba uvést, že je jedním z léků s nejpřesvědčivějšími důkazy (z kontrolovaných klinických studií, či spíše „megatrialů“) pro nemocné jak v primární, tak v sekundární prevenci aterosklerózy. Jeho farmakologické vlastnosti, a zejména jeho minimální interakce, jsou základem pro bezpečné podávání pravastatinu i u polymorbidních nemocných, léčených celou řadou dalších přípravků různých lékových skupin. To vše lze využít při podávání pravastatinu řadě pacientů, u nichž by léčba mohla být spojena s problémy vzniklými především interakcí na cytochromu P-450. Pro pravastatin jsou v současné době k dispozici data jak pro primární, tak i pro sekundární prevenci ICHS, ze speciálních skupin pak především pro nemocné ve vyšším věku. Méně robustní (ale na rozdíl od některých dalších léků přece jen významná) data jsou pro podávání pacientům s onemocněním ledvin a také pro kombinovanou léčbu nejen s fenofibrátem, ale především s řadou dalších léků, které užíváme v kardiovaskulární farmakoterapii a které jsou metabolizovány stejným enzymatickým systémem jako některé jiné statiny – s možností interakce.


Pravastatin, uvedený na náš trh v první polovině 90. let, se vrací zpět – tentokrát už jako generikum. Samozřejmě se nabízí otázka – má ještě vůbec místo mezi léky uvedenými později? Anebo máme jásat – konečně je zase tady? Odpovědi, respektive svůj subjektivní názor, si dovolíme ponechat až na závěr tohoto sdělení. Probereme postupně farmakologii, od té přejdeme ke klinickým studiím, zaměříme se na speciální skupiny nemocných, kteří by z léčby mohli mít prospěch. A pak se pokusíme shrnout odpověď na výše položenou otázku.

Charakteristika

Pravastatin je hypolipidemikem řazeným mezi statiny, a je tedy indikován pro léčbu primární hypercholesterolemie či k primární i sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění v dávkách 10–40 mg denně. Jeho sumární vzorec je C23H36O7 a molekulová hmotnost činí 446,52 g/mol.

Mechanismus účinku

Pravastatin, podobně jako jiné statiny, působí jako kompetitivní reverzibilní inhibitor mikrosomálního enzymu HMG-CoA-reduktázy, který je klíčový pro syntézu kyseliny mevalonové, významného prekursoru cholesterolu. V důsledku snížené tvorby cholesterolu de novo se jednak částečně zvýší množství tohoto enzymu v buňkách, jednak současně začnou být exprimovány zvýšenou měrou receptory pro LDL částice na povrchu hepatocytů, což v konečném důsledku vede k odstranění LDL-cholesterolu ze systémové cirkulace. Popsán byl rovněž inhibiční vliv pravastatinu na aktivitu cholesterylestertransfer proteinu (CEPT), což je plazmatický glykoprotein odpovědný za přenos cholesterylesterů z HDL do aterogenních částic VLDL a LDL. Některé práce navíc zmiňují i možnost přímé inhibice tvorby LDL-cholesterolu zabráněním tvorby částic VLDL. Pravastatin v dávkách 10 či 20 mg/den snižuje i hladinu apolipoproteinu B.1

Farmakodynamické vlastnosti

Antiaterogenní účinky

Ve studiích prováděných in vitro i in vivo byl zjištěn antiaterogenní potenciál pravastatinu. V denní dávce 40 mg vedl pravastatin k signifikantnímu poklesu tloušťky intimy/medie karotid i femorálních tepen, jež je obecně považována za ukazatel aterosklerotického postižení. Výraznější změny přitom byly pozorovány u pacientů s infarktem myokardu v anamnéze v porovnání s nemocnými s negativní osobní anamnézou.2

Jelikož oxid dusnatý je známý vazodilatátor a současně molekula zabraňující agregaci destiček, je z hlediska mechanismu působení pravastatinu významné pozorování svědčící o jeho přímém vlivu na zvýšení exprese endoteliální NO-syntázy.3 V placebem kontrolované studii vedlo podání pravastatinu k výraznému poklesu TNF-a u osob s hypercholesterolemií.4 O příznivém vlivu pravastatinu na endotel svědčí výsledky pozorování provedených u myší, podle kterých pravastatin, podobně jako G-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů – granulocyte-colony stimulating factor), byť menší měrou, stimuluje endoteliální progenitorové buňky a tvorbu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru.5 Chronické podávání pravastatinu spontánně hypertenzním potkanům v recentní studii vedlo k menšímu zvýšení systolického krevního tlaku, zabraňovalo rozvoji hypertrofie levé komory a celkově zlepšovalo stavbu a funkci cévní stěny při současném zmírnění oxidačního stresu a zvýšení tvorby NO.6

Ostatní účinky

Pravastatin v dávce 20 či 40 mg/den podávaný po dobu 2–6 měsíců výrazně omezuje adhezi trombocytů k odhalené medii aorty. Omezení formace trombu pravastatinem bylo signifikantně vyšší u pacientů, kteří neměli onemocnění koronárních tepen, avšak nebyla zde zjištěna jakkoliv významná korelace s plazmatickými koncentracemi cholesterolu.7,8 Některé práce rovněž poukazují na vztah mezi aplikací pravastatinu a poklesem plazmatické koncentrace fibrinogenu.9

U pacientů s hypercholesterolemií vede krátkodobé i dlouhodobé podávání pravastatinu ke snížení hladin C-reaktivního proteinu, a to bez ohledu na přítomnost onemocnění věnčitých tepen.10–12 Z méně známých a méně citovaných prací zmiňme ještě pozorování vztahu mezi léčbou pravastatinem podávaným v dávce 15 mg/den po dobu 12 měsíců, jako je např. snížení hyperinzulinemie nalačno u hypertoniků s hypercholesterolemií ve věku nad 65 let1 či snížení proteinurie u hypertoniků s normolipidemií užívajících pravastatin v dávce 10 mg/den po dobu tří měsíců13 (na možný nefroprotektivní účinek pravastatinu bylo poukázáno i u hypertenzních potkanů14). Podobných výsledků bylo dosaženo i u hypertoniků léčených losartanem, což autoři vysvětlují inhibicí vylučování endotelinu-1 do moči.15

Zajímavé jsou rovněž výsledky preklinických studií, ve kterých byl pravastatin podáván s cílem ovlivnit průběh Alzheimerovy choroby, nebo studií, v nichž byl sledován vliv pravastatinu na výskyt spontánních potratů. V případě Alzheimerovy choroby vedly pravastatin i simvastatin v buněčné kultuře astrocytů ke snížené expresivitě t-proteinu asociovaného s mikrotubuly (MAPT – microtubule-associated protein tau), a jeho zvýšené expresivitě v kultuře buněk neuroblastomu.16 Pravděpodobně i díky pleiotropním účinkům statinů (zejména protizánětlivým a antioxidačním) bylo rovněž možné opakovaně pozorovat např. delší přežívání myší nemocných scrapií.17 Výše zmíněný příznivý vliv pravastatinu na zachování těhotenství byl popsán u DBA/2-CBA/J myší, což autoři studie vysvětlují negativním vlivem pravastatinu na expresi tkáňového faktoru v místě trofoblastu.18

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Třebaže biologická dostupnost pravastatinu se při současném příjmu potravy snižuje, jeho antihypercholesterolemický účinek zůstává nezměněn.19 Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za 0,9–1,3 hodiny po podání, přičemž běžně je absorbováno 31–34 % podaného množství.20,21

Distribuce

Distribuční objem pravastatinu za ustálených podmínek činí 0,46 l/kg, respektive 0,88 l/kg v eliminační fázi, což nasvědčuje výrazné extravaskulární distribuci. Pravastatin se na bílkoviny plazmy váže ze 43–55 %; v mozkomíšním moku nebyl detekován.20

Metabolismus

Pravastatin podléhá intenzivnímu metabolismu, a to již v rámci prvního průchodu játry (extrakční poměr: 0,66) – u pacientů se selhávajícími játry je proto nutné očekávat jeho zvýšenou plazmatickou koncentraci. Ani jeden z jeho primárních metabolitů (SQ-31906 a SQ-31945) není farmakologicky účinný.20,21

Exkrece

Ledvinami je v průběhu 96 hodin vyloučeno přibližně 20 % pravastatinu podaného per os a až 60 % pravastatinu aplikovaného intravenózně. Celková clearance činí 265,9 l/h při jednorázovém podání u zdravých dobrovolníků a 469,9 l/h u pacientů s hypercholesterolemií.20 Biologický poločas eliminace se pohybuje v rozmezí 2,6–3,2 hodiny.21

Lékové interakce

Vzhledem ke svému metabolismu pravastatin prakticky nemá klinicky významné lékové interakce. Významná je však interakce pravastatinu s ciclosporinem. Obě látky jsou primárně vylučovány prostřednictvím P-glykoprotein/multidrug resistant proteinu (MRP) 2 a pravastatin zde může působit jako inhibitor, což se v konečném důsledku může projevit vyššími plazmatickými koncentracemi ciclosporinu (podobně i opačně, ciclosporin může zvyšovat plazmatickou koncentraci pravastatinu).22 Z dalších interakcí zmiňme interakci s cholestyraminem, který sice snižuje biologickou dostupnost pravastatinu, avšak společně výrazněji snižují koncentraci celkového cholesterolu i LDL-cholesterolu.21 Současné podání pravastatinu s propranololem vede k mírnému snížení koncentrace pravastatinu, které však není klinicky příliš významné;23 podobná situace se týká i fenofibrátu.24 Rifampicin může plazmatickou koncentraci pravastatinu signifikantně zvyšovat.25

Klinické studie

Současná medicína, a pro preventivní kardiologii to snad platí dvojnásob, je medicínou založenou na důkazech. Podání každého léku by mělo být pokud možno podpořeno výsledky velké randomizované dvojitě zaslepené klinické studie. A nebudeme zastírat, že v posledních letech je někdy poměrně obtížné jednoznačně pozitivní data u všech nových léků, hypolipidemika nevyjímaje, získat. Není to tím, že by nové léky byly výrazně horší než léky starší, ale populace je léčena převážně velmi dobře, a prokazovat další a další přínosy léčby je složitější. V případě pravastatinu jsme v odlišné situaci. K dispozici jsou jednoznačná, robustní data pro různé skupiny nemocných.

Pokud jde o zpomalení progrese aterosklerózy, resp. obecně o příznivý vliv na její rozvoj, může se pravastatin opírat o výsledky studií PLAC I (zpomalení progrese koronární aterosklerózy u 408 nemocných s ICHS), PLAC II (zjištění menší progrese aterosklerózy karotid se opíralo o ultrazvukové vyšetření intimo-mediální tloušťky [IMT] u 151 osob s ICHS a ultrazvukově prokázaným postižením karotid) a studie REGRESS (778 pacientů prodělalo po dvou letech opakované koronarografické vyšetření s nálezem zpomalení rozvoje koronární aterosklerózy při léčbě pravastatinem). Tyto studie, publikované vesměs v roce 1995, byly doplněny zajímavou experimentální studií PRINCE z roku 2001, která prokázala 17% pokles CRP u 1 702 pacientů v primární prevenci ICHS a 13% pokles CRP u 1 182 pacientů v sekundární prevenci ICHS při léčbě pravastatinem v dávce 40 mg.

Základní důkazy pro podání pravastatinu však poskytují výsledky velkých kontrolovaných studií. V roce 1995 byla publikována primárně preventivní (takto ne zcela správně označená) studie WOSCOPS (6 595 mužů). Snížení úmrtnosti z kardiovaskulárních (KV) příčin a výskytu infarktu myokardu (IM) o 31 %, celkové mortality o 22 % a pokles rizika rozvoje diabetu o 30 % – to jsou výsledky studie West of Scotland. Studie CARE (4 159 pacientů po IM) potvrdila tyto výsledky i v sekundární prevenci v roce 1996 (pokles KV úmrtí a IM o 24 %, pokles CMP o 31 %). V letech 1998–2003 byly postupně publikovány výsledky rozsáhlé studie LIPID (9 014 mužů a žen s ICHS). Mortalita z kardiovaskulárních příčin se snížila o 24 %, celková mortalita o 22 %.

Nebylo by správné nezmínit studii, která je označována jako vítězství atorvastatinu nad pravastatinem, studii PROVE IT (2004). Ve skutečnosti však nešlo o srovnání dvou molekul, ale o srovnání standardní léčby pravastatinem v dávce 40 mg s agresivní terapií cílenou na maximální snížení LDL-cholesterol, k čemuž byla použita nejvyšší, a rozhodně ne ekvipotentní dávka atorvastatinu 80 mg. Podle očekávání byla agresivní léčba u nemocných s akutním koronárním syndromem účinnější o 16 %.

Asi všem je známá studie ALLHAT (2002), která byla zaměřena především na rozdílné režimy léčby arteriální hypertenze. Tento rozsáhlý projekt měl ale také „lipidovou větev“, do které bylo zařazeno více než 10 000 pacientů. Navzdory 30% „zašpinění“ placebové větve užíváním nestudiového statinu (včetně pravastatinu) vedla léčba ke snížení celkové mortality a ICHS o 9 %.

Ve všech výše uvedených studiích byla podávána stejná dávka 40 mg pravastatinu. Mnohem nižší, v Evropě ani v Americe prakticky neověřovaná dávka 10–20 mg pravastatinu (nebo 5–10 mg simvastatinu) byla podávána v kombinaci s rybím olejem u téměř 19 000 osob v japonské studii JELIS. V této studii, publikované v roce 2007, se primární kombinovaný sledovaný parametr snížil o 19 %.

Speciální skupiny nemocných

Název speciální nebo zvláštní skupiny nemocných není podle našeho názoru příliš vhodný. Skutečně si nemyslíme, že by ženy, starší lidé nebo děti představovaly zvláštní skupinu osob, která by měla být takto nazývána. Nicméně faktem je, že určité zvláštnosti léčby ve vyšším věku jistě existují, a nakonec i to, co bylo prokázáno u starších mužů, nemusí platit u mladších žen. Je to prostě termín, a budeme ho tedy respektovat. V tomto kontextu si povšimněme, že v řadě výše uvedených studií s pravastatinem byli zařazeni nejen muži, ale i ženy (právě nezařazování žen do studií s hypolipidemiky bývávalo kritizováno).

Z praktického hlediska je velmi často diskutována otázka, zda, dokdy a jak léčit hyperlipoproteinemii u nemocných ve vyšším věku. I když je z hlediska praxe asi velmi racionálním řešením zvažovat spíše biologický než kalendářní věk, a také aktuální zdravotní stav konkrétního nemocného, hledáme asi odpověď, jež by byla více „evidence based“. A jedinou studií, která byla na nemocné ve vyšším věku zaměřena, je opět studie s pravastatinem. Do studie PROSPER, publikované v roce 2002, bylo zařazeno 5 804 mužů a žen ve věku 70–82 let v sekundární prevenci kardiovaskulárního onemocnění nebo s významným kardiovaskulárním rizikem. Zařazeným pacientům byl po dobu 3,2 roku podáván pravastatin v dávce 40 mg nebo placebo. Složený primární sledovaný ukazatel (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda – fatální či nefatální) byl léčbou pravastatinem snížen statisticky významně o 15 %, výskyt tranzitorních mozkových ischemií klesl o 25 %. Uvědomme si, že léčba byla velmi krátká, s výjimkou několika málo statinových studií prakticky nejkratší ve srovnání s dalšími „trialy“.

Další skupinou osob, jíž je v současnosti věnována velká pozornost, jsou pacienti s onemocněním ledvin. Onemocnění ledvin je významným rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění, předčasné manifestace ICHS a dalších aterosklerotických onemocnění. Předčasná manifestace ICHS je nejčastější příčinou úmrtí u pacientů po transplantaci ledvin. Rovněž dialyzovaní nemocní mají dramaticky vyšší mortalitu na kardiovaskulární onemocnění ve srovnání s běžnou populací (obrázek 1).

Roční kardiovaskulární mortalita u dialyzovaných pacientů a v běžné populaci (Podle 26)

Obrázek č. 1 - Roční kardiovaskulární mortalita u dialyzovaných pacientů a v běžné populaci (Podle 26)

Dokonce již mírná až středně závažná renální insuficience je spojena se zvýšením kardiovaskulární morbidity a mortality. Jaké faktory se podílejí na zvýšeném kardiovaskulárním riziku u pacientů s onemocněním ledvin? Jistě zde hraje roli více příčin. Z hlavních jmenujme arteriální hypertenzi, dyslipidemii, možná i hyperhomocysteinemii, zvýšenou hladinu fibrinogenu, akcelerovaný zánět, malnutrici, hyperfosfatemii, oxidační stres a další. Dyslipidemie u nefropatií má podobný charakter jako u diabetes mellitus 2. typu (DM2), s vysokou koncentrací apo-B a zvýšeným zastoupením malých denzních LDL částic.

Z hlediska ovlivnění dyslipidemie ke zlepšení prognózy a snížení kardiovaskulárního rizika nemáme zdaleka tolik pozitivních důkazů jako u obecné populace nebo u diabetiků. Krátce je možno shrnout, že studie 4D s atorvastatinem ani studie AURORA s rosuvastatinem neprokázaly snížení rizika kardiovaskulárních příhod. Přesto máme pro statiny – a právě pro pravastatin – alespoň nějaké důkazy. Tonelli sledoval vliv léčby pravastatinem na renální funkce u pacientů se středně závažnou chronickou renální insuficiencí a kardiovaskulárním onemocněním. 4 159 pacientů po IM se sérovou koncentrací cholesterolu nižší než 6,3 mmol/l randomizovaných k léčbě pravastatinem nebo k podávání placeba (studie CARE) bylo rozděleno podle kalkulované glomerulární filtrace. U celé skupiny pacientů s glomerulární filtrací pod 60 ml/min nebyl zjištěn významný vliv pravastinu na progresi chronické renální insuficience. U pacientů s glomerulární filtrací nižší než 50 ml/min však byla rychlost progrese chronické renální insuficience u pacientů léčených pravastatinem významně nižší než u pacientů léčených placebem (tabulka 1 a 2). Na základě těchto výsledků pak uzavírá: Pravastatin je účinný a bezpečný v sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod i u pacientů s mírnou chronickou renální insuficiencí.27

Tabulka č. 1 - Pravastatin jako sekundární prevence kardiovaskulárních příhod u pacientů s mírnou chronickou renální insuficiencí – post hoc analýza podskupiny pacientů ze studie CARE (Podle 27)

Pravastatin jako sekundární prevence kardiovaskulárních příhod u pacientů s mírnou chronickou renální insuficiencí – post hoc analýza podskupiny pacientů ze studie CARE (Podle 27)

Tabulka č. 2 - Snížení rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů léčených pravastatinem (Podle 27) Střední doba sledování 59 měsíců

Snížení rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů léčených pravastatinem (Podle 27) Střední doba sledování 59 měsíců

Na problematiku léčby statiny, konkrétně pravastatinem, je možno pohlížet i z jiného úhlu. Pomáhá léčba zachování ledvinných funkcí, nebo alespoň zpomaluje progresi renální insuficience? A odpověď přináší další Tonelliho analýza (obrázek 2).28

Vliv pravastatinu na ztrátu renální funkce u pacientů se střední chronickou renální insuficiencí a kardiovaskulárním onemocněním (Podle 28)

Obrázek č. 2 - Vliv pravastatinu na ztrátu renální funkce u pacientů se střední chronickou renální insuficiencí a kardiovaskulárním onemocněním (Podle 28)

Pokud jde o léčbu diabetiků, existují pro pravastatin důkazy (podobně jako pro většinu dalších statinů) ze subanalýz velkých studií, konkrétně CARE a LIPID, které prokazují, že pravastatin snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u nemocných s DM2 přinejmenším stejně jako u běžné populace bez diabetu. Neměli bychom při současných diskusích o zvýšeném výskytu DM2 po léčbě statiny zapomenout na to, že studie WOSCOPS byla jedinou studií, ve které bylo pozorováno významné snížení nového výskytu DM2 o 30 %!

Způsob eliminace pravastatinu (viz výše) umožňuje jeho podání celé řadě nemocných užívajících více kardiovaskulárních léků, které mají riziko interakce s jinými statiny. V tomto kontextu nelze nezmínit interakci s grapefruitovou šťávou (možná spíše velmi vzácnou, ale u pacientů konzumujících 1 l a více skutečně relevantní) – ta může dramaticky zvyšovat hladiny některých statinů s následnou myopatií. Marketingové, nicméně pravdivé je tvrzení: S pravastatinem můžete i grapefruitový džus!

Hovoříme-li o interakcích, pravastatin byl společně s fluvastatinem prvním zkoušeným statinem pro kombinaci statin + fibrát. I když se prokázalo, že v případě potenciální toxicity kombinace statin + fibrát byl na vině gemfibrozil, a naopak bezpečným se ukázal fenofibrát a kombinace jsou možné s dalšími statiny, data o účinnosti a bezpečnosti kombinace pravastatin + fenofibrát jsou přesvědčivá.

Závěr

Jaké je reálné postavení pravastatinu v roce 2010? I když je pravastatin lékem již tradičním, stále probíhají nové studie a přibývá poznatků potvrzujících jeho účinnost nejen jako hypolipidemika, ale především jako léku, který pozitivně ovlivňuje riziko a výskyt kardiovaskulárních onemocnění. Je to lék účinný, dobře snášený a bezpečný, a to i pro kombinovanou léčbu. Buďme však realisté – pravastatin nebude soutěžit s nejnovějšími statiny ve vysoké dávce o maximální účinek na snížení koncentrace LDL-cholesterolu. Tam jeho místo není. Přesto bude dobrým standardem pro řadu nemocných v primární i sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění, zejména tam, kde vstupní hodnoty lipidů nejsou mimořádně vysoké a k dosažení cílových hodnot stačí průměrný účinek. Jeho podání bude přitom plně podloženo důkazy. Zcela jinou kapitolu pak tvoří skupina pacientů, u kterých bychom se obávali interakcí, a skupina pacientů s onemocněním ledvin. Lékař, který bude chtít léčbu nemocných vyššího věku podložit také výsledky intervenční studie, sáhne často právě po pravastatinu.

Návrat pravastatinu tedy nepovažujeme za převratný zlom v léčbě dyslipidemií u nás. Je však vhodným a racionálním rozšířením našeho „hypolipidemického armamentaria“.

Literatura

1 Bang LM, Goa KL. Pravastatin: a review of its use in elderly patients. Drugs Aging 2003;20:1061–82. 2 Wendelhag I, Wiklund O, Wikstrand J. Intima-media thickness after cholesterol lowering in familial hypercholesterolemia. A three-year ultrasound study of common carotid and femoral arteries. Atherosclerosis 1995;117:225–36. 3 Kaesemeyer WH, Caldwell RB, Huang J, et al. Pravastatin sodium activates endothelial nitric oxide synthase independent of its cholesterol-lowering actions. J Am Coll Cardiol 1999;33: 234–41. 4 Solheim S, Seljeflot I, Arnesen H, et al. Reduced levels of TNF alpha in hypercholesterolemic individuals after treatment with pravastatin for 8 weeks. Atherosclerosis 2001;157:411–15. 5 Chen TT, Mi WD, Wang G, et al. Effects of pravastatin and granulocyto-colony stimulating factor in mobilizing endothelial progenitor cells in mice with myocardial ischemia. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2009;29:1660–62. 6 Kassan M, Montero MJ, Sevilla MA. Chronic treatment with pravastatin prevents early cardiovascular changes in spontaneously hypertensive rats. Br J Pharmacol 2009;158:541–7. 7 Dangas G, Badimon JJ, Smith DA, et al. Pravastatin therapy in hyperlipidemia: effects on thrombus formation and the systemic hemostatic profile. J Am Coll Cardiol 1999;33:1294–304. 8 Dangas G, Smith DA, Unger AH, et al. Pravastatin: an antithrombotic effect independent of the cholesterol-lowering effect. Thromb Haemost 2000;83:688–92. 9 Tsuda Y, Satoh K, Kitadai M, et al. Effects of pravastatin sodium and simvastatin on plasma fibrinogen level and blood rheology in type II hyperlipoproteinemia. Atherosclerosis 1996;122:225–33.
10
Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation 1998;98: 839–44.
11
Ridker PM, Morrow DA, Rose LM, et al. Relative efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low-density lipoprotein cholesterol <70 mg/dl and C-reactive protein <2 mg/l: an analysis of the PROVE-IT TIMI-22 trial. J Am Coll Cardiol 2005;45:1644–48.
12
Jialal I, Stein D, Balis D, et al. Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels. Circulation 2001;103:1933–5.
13
Lee TM, Su SF, Tsai CH. Effect of pravastatin on proteinuria in patients with well-controlled hypertension. Hypertension 2002;40:67–73.
14
Kang CS, Chang NC, Chang ST, et al. Effect of pravastatin on nephroprotection in deoxycorticosterone acetate-salt hypertensive rats. J Hypertens 2009 Oct 6. [Epub ahead of print]
15
Lee TM, Lin MS, Tsai CH, et al. Add-on and withdrawal effect of pravastatin on proteinuria in hypertensive patients treated with AT receptor blockers. Kidney Int 2005;68:779–87.
16
Dong W, Vuletic S, Albers JJ. Differential effects of simvastatin and pravastatin on expression of Alzheimer’s disease-related genes in human astrocytes and neuronal cells. J Lipid Res 2009;50:2095–102.
17
Vetrugno V, Di Bari MA, Nonno R, et al. Oral pravastatin prolongs survival time of scrapie-infected mice. J Gen Virol 2009;90:1775–80.
18
Redecha P, van Rooijen N, Torry D, et al. Pravastatin prevents miscarriages in mice: role of tissue factor in placental and fetal injury. Blood 2009;113:4101–9.
19
Pan HY, DeVault AR, Brescia D, et al. Effect of food on pravastatin pharmacokinetics and pharmacodynamics. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1993;31:291–4.
20
Singhvi SM, Pan HY, Morrison RA, et al. Disposition of pravastatin sodium, a tissue-selective HMG-CoA reductase inhibitor, in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 1990;29: 239–43.
21
Pan HY, DeVault AR, Swites BJ, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pravastatin alone and with cholestyramine in hypercholesterolemia. Clin Pharmacol Ther 1990;48:201–7.
22
Kato R, Nishide M, Kozu C, et al. Is cyclosporine A transport inhibited by pravastatin via multidrug resistant protein 2? Eur J Clin Pharmacol 2009 Oct 13. [Epub ahead of print].
23
Pan HY, Triscari J, DeVault AR, et al. Pharmacokinetic interaction between propranolol and the HMG-CoA reductase inhibitors pravastatin and lovastatin. Br J Clin Pharmacol 1991;31:665–70.
24
Pan WJ, Gustavson LE, Achari R, et al. Lack of a clinically significant pharmacokinetic interaction between fenofibrate and pravastatin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000;40:316–23.
25
Deng S, Chen XP, Cao D, et al. Effects of a concomitant single oral dose of rifampicin on the pharmacokinetics of pravastatin in a two-phase, randomized, single-blind, placebo- -controlled, crossover study in healthy Chinese male subjects. Clin Ther 2009;31:1256–63.
26
Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998;32(5 Suppl 3):S112–9.
27
Tonelli M, Moyé L, Sacks FM, et al. Pravastatin for secondary prevention of cardiovascular events in persons with mild chronic renal insufficiency. Ann Intern Med 2003;138:98–104.
28
Tonelli M, Moyé L, Sacks FM, et al. Effect of pravastatin on loss of renal function in people with moderate chronic renal insufficiency and cardiovascular disease. J Am Soc Nephrol 2003;14:1605–13.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky