Rekombinantní parathormon (1-84)

Číslo: 6 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Osteologie
Autoři: Prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc.
MUDr. Jiří Slíva1  
Autoři - působiště: Osteocentrum FN Hradec Králové a LF UK, Hradec Králové
1 Ústavy farmakologie 2 a 3. LF UK, Praha
Citace: 1 Potts JT. Parathyroid hormone: past and present. J Endocrinol 2005;187:311–25. 2 Schwietert HR, Groen EW, Sollie FA, et al. Single-dose subcutaneous administration of recombinant human parathyroid hormone [rhPTH(1-84)] in healthy postmenopausal volunteers. Clin Pharmacol Ther 1997;61:360–76. 3 Carter PH, Schipani E. The roles of parathyroid hormone and calcitonin in bone remodeling: prospects for novel therapeutics. Endocrinol Metab Immune Disord Drug Targets 2006;6:59–76. 4 Pleiner-Duxneuner J, Zwettler E, Paschalis E, et al. Treatment of osteoporosis with parathyroid hormone and teriparatide. Calcif Tissue Int 2009;84:159–70. 5 Moen MD, Scott LJ. Recombinant full-length parathyroid hormone (1-84). Drugs 2006;66:2371–81. 6 Greenspan SL, Bone HG, Ettinger MP, et al. Effect of recombinant human parathyroid hormone (1-84) on vertebral fracture and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146:326–39. 7 Greenspan SL, Hanley DA, Morris S, et al. Bone turnover markers and BMD remain elevated in postmenopausal osteoporotic women through a full 24 months of treatment with human parathyroid hormone 1-84 (PTH). J Bone Miner Res 2006;21:S114. 8 Recker RR, Bare SP, Smith SY, et al. Cancellous and cortical bone architecture and turnover at the iliac crest of postmenopausal osteoporotic women treated with parathyroid hormone 1-84. Bone 2009;44:113–9. 9 Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, et al. One year of alendronate after one year of parathyroid hormone (1-84) for osteoporosis. N Engl J Med 2005;353:555–65. 10 Díaz-Curiel M, Hosking D, Brandi ML, et al. Serum kalcium levels in postmenopausal women with osteoporosis after 1, 6 and 12 months of PTH(1-84) treatment – the latest results from the PEAK trial. 2008;Abstract, ECCEO Athens.

Souhrn

Naprostá většina pacientů s osteoporózou je prozatím léčena přípravky označovanými jako antikatabolické či antiresorpční – tedy léky, které jsou svým účinkem zaměřeny především na osteoklasty a tlumí diferenciaci jejich prekursorů, maturaci a aktivitu, a zvyšují jejich apoptózu. Vzhledem k fyziologickému spřažení aktivity osteoklastů a osteoblastů následně také mírně tlumí aktivitu osteoblastů, ale pokles osteoresorpce je rychlejší a hlubší, takže výsledným efektem je nárůst kostní hmoty, měřený obvykle jako nárůst kostní minerální hustoty.

Úvod

Naprostá většina pacientů s osteoporózou je prozatím léčena přípravky označovanými jako antikatabolické či antiresorpční – tedy léky, které jsou svým účinkem zaměřeny především na osteoklasty a tlumí diferenciaci jejich prekursorů, maturaci a aktivitu, a zvyšují jejich apoptózu. Vzhledem k fyziologickému spřažení aktivity osteoklastů a osteoblastů následně také mírně tlumí aktivitu osteoblastů, ale pokles osteoresorpce je rychlejší a hlubší, takže výsledným efektem je nárůst kostní hmoty, měřený obvykle jako nárůst kostní minerální hustoty. Léků, jejichž cílovou strukturou by byly osteoblasty a které by primárně zvyšovaly kostní novotvorbu, je výrazně méně. Zdánlivě překvapivě se mezi ně zařadily deriváty parathormonu. Příštítná tělíska produkují fyziologicky parathormon (PTH) jako odpověď na pokles koncentrace sérového kalcia. Účinkem PTH je uvolněn vápník z kostí (stimulací osteoresorpce), zvýší se tubulární reabsorpce vápníku v ledvinách a organismus zvýší tvorbu 1,25-dihydroxyvitaminu D s následnou zvýšenou absorpcí vápníku ve střevě. Zatímco setrvale zvýšená hladina PTH vede k převaze osteoresorpce v kostech, krátkodobé a přechodné zvýšení koncentrace PTH stimuluje především aktivitu osteoblastů.

Charakteristika

Snaha o vytvoření rekombinantní formy lidského parathormonu se zpětně datuje až do 80. let minulého století. V současné době je v zemích Evropské unie rekombinantní lidský parathormon (1-84) schválen pro léčbu osteoporózy u žen v postmenopauze, s vysokým rizikem zlomenin.

Rekombinantní forma lidského parathormonu PTH(1-84) je v České republice dostupná v přípravku Preotact (Nycomed), který je vyráběn jako rekombinantní fúzní protein DNA technologií na Escherichia coli a je svým složením identický s přirozeným endogenním parathormonem, složeným z 84 aminokyselin. Jeho opakovaná aplikace v jedné denní dávce 100 μg ve formě subkutánních injekcí výrazně stimuluje kostní novotvorbu s následným zvýšením kostní minerální denzity a v konečném důsledku se snížením rizika kostních zlomenin.

Parathormon a metabolismus kalcia a fosforu (Podle 4)

Obrázek č. 1 - Parathormon a metabolismus kalcia a fosforu (Podle 4)

Farmakodynamické vlastnosti a mechanismus účinku

Rekombinantní lidský parathormon PTH(1-84) je zcela identický s endogenním, v příštítných tělíscích fyziologicky tvořeným parathormonem, a hraje tedy důležitou roli v regulaci metabolismu kalcia a fosfátů.1

V kostech je účinek parathormonu zprostředkován přímo receptory PTHR1 na osteoblastech. Zvyšuje jejich aktivitu a přenos signálu do buňky a jejího jádra. Ačkoliv kontinuální aplikace vysokých dávek parathormonu by vedla ke ztrátě kostní hmoty, jeho intermitentní podávání je provázeno stimulací kostní novotvorby a zvýšením kostní denzity, zejména pak trabekulární kosti.3,4

Zvýšení kalcemie při podání PTH(1-84) je v dávkovém rozmezí 0,02–2,0 μg/kg závislé na dávce. Maximálních hodnot kalcemie bývá dosaženo po 8–10 hodinách, přičemž na původní hodnotu se hladina kalcia v séru navrací přibližně po 20–24 hodinách.5

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

U zdravých postmenopauzálních žen narůstají po jednorázovém subkutánním podání sérové koncentrace PTH(1-84) lineárně v závislosti na velikosti dávky v rozmezí 0,02–5,0 μg/kg. Pozorována přitom byla dvě koncentrační maxima v séru, a sice 79 pmol/l po 5–10 minutách a druhé maximum po 1,5–2 hodinách po aplikaci 5 μg/kg (podobný sérový profil byl pozorován i v případě opakovaného podání). Plocha pod křivkou (AUC0–24 h) po podání stejné dávky dosáhla hodnoty 449,8 pmol.h/l.2,5

Koncentrační maximum i plocha pod křivkou vykazují značnou interindividuální variabilitu, která je ovlivněna i místem podání (jednoznačně doporučovanou lokalitou pro podání je s. c. injekce v oblasti břicha).

Distribuce

Po subkutánním podání 100 μg PTH(1-84) se biologická dostupnost pohybuje okolo 55 %. Hodnota distribučního objemu za ustáleného stavu při intravenózním podání činí 5,4 l. Interindividuální variabilita distribučního objemu představuje přibližně 40 %.2

Metabolismus

PTH(1-84) je primárně metabolizován v játrech na menší peptidové segmenty. Metabolismus není ovlivňován systémem cytochromu P-450, rozhodující roli v něm hrají Kupferovy buňky, které mají na povrchu specifický receptor pro PTH. N-terminální konec PTH podléhá postupné degradaci nespecifickými proteázami uvnitř Kupferových buněk, karboxylový konec je uvolňován nazpět do krevního oběhu a metabolizován v ledvinách. Zatímco po subkutánním podání rekombinantního PTH(1-84) se v systémové cirkulaci nachází 60–90 % ve formě C-fragmentů, v případě endogenního PTH je to 70–95 %.2

Eliminace

Biologický poločas eliminace PTH(1-84) je 2,5 hodiny. Snížená funkce jater či ledvin poněkud zvyšuje sérovou koncentraci léku, avšak ve většině případů nebývá nutné jakkoliv upravovat velikost aplikované dávky. K dispozici nejsou data, jež by zohledňovala farmakokinetiku PTH(1-84) u pacientů s těžkým jaterním či ledvinným postižením.2

Lékové interakce

Parathormon nikterak neovlivňuje aktivitu jaterních mikrosomálních enzymů a významnou měrou se neváže ani na bílkoviny krevní plazmy. Pravděpodobnost farmakokinetických lékových interakcí je tedy velmi nízká. Z farmakodynamických lékových interakcí je však třeba upozornit na možný vztah mezi zvýšením kalcemie, a tedy i potenciální toxicitou digitalisových alkaloidů.2,5

Klinické studie a účinnost

V klinických studiích II. fáze, které hodnotily účinnost a bezpečnost ve třech různých dávkách, byl zaznamenán patrný vzestup kostní minerální hustoty proti placebové skupině již v 6. měsíci léčby. Tento účinek v následujících šesti měsících ještě vzrostl a dosáhl statistické významnosti. Dávka 100 μg v subkutánní aplikaci měla významně vyšší účinnost než dávky 50 či 75 μg.

Následná klinická studie,6 randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná, proběhla ve 168 centrech v devíti zemích. Trvala 18 měsíců a bylo do ní zařazeno celkem 2 532 postmenopauzálních žen ve věku nad 45 let, přičemž ve věkové skupině 45–54 let byla kritériem pro přijetí vstupní hodnota BMD ≤ –3 T-skóre, ve vyšších věkových skupinách ≤ –2,5 nebo ≤ –2,0 a alespoň jedna předchozí fraktura obratlového těla. Podávaná dávka PTH byla 100 μg 1x denně (resp. placebo 1x denně) se současnou suplementací 700 mg kalcia a 400 IU vitaminu D3 denně. Po 18 měsících léčby byl výskyt nových nebo zhoršených fraktur obratlů ve skupině aktivní léčby signifikantně nižší než ve skupině placeba (1,4 % vs 3,4 %; p = 0,001), a došlo tak ke snížení rizika o 61 %. Nejvýraznější účinek na snížení rizika fraktur byl zjištěn ve skupině pacientek s výrazně nízkou hodnotou BMD před léčbou (BMD ≤ –3 T-skóre). Kostní minerální hustota v bederní páteři se po léčbě PTH zvýšila o více než 10 % u čtvrtiny pacientek; průměrný vzestup BMD v bederní páteři u celé léčené skupiny byl 6,9 % (CI: 6,4–7,4 %). Mírnější vzestup byl zaznamenán v oblasti kyčle (2,1%; CI: 1,7–2,5%); v distálním předloktí hodnota BMD ve skupině léčených pacientek poklesla. Největší vzestup byl pozorován v trabekulární kosti (hodnoceno pomocí qCT v L3), kde zvýšení minerální denzity dosáhlo po 18 měsících léčby 37 % (p < 0,001). Léčba zvýšila signifikantně i objem kortikální kosti v oblasti kyčle, oproti placebu o 9 % (p = 0,003), BMD kortikální kosti se zvýšila o 4,8 % (p = 0,04). Anabolický účinek PTH(1-84) byl prokázán i reakcí ukazatelů kostního obratu – po 18 měsících léčby se aktivita kostní izoformy ALP zvýšila v průměru o 60 %.

Studie tedy prokázala snížení rizika vzniku nových vertebrálních fraktur o více než 60 %, zvýšení BMD v bederní páteři o více než 6 %, zvýšení kostní minerální hustoty především v trabekulární kosti, ale i (byť v menším stupni) v kosti kortikální. Upozornila současně na lepší účinnost při aplikaci rekombinantního parathormonu subkutánně do oblasti břicha (než stehna), ale i na hyperkalciurii, zachycenou u 24 % pacientek, hyperkalcemii (u 23 % pacientek) a nauzeu (u 14 % pacientek). Prokázala současně dobrou účinnost především na snížení rizika vzniku nových fraktur obratlů či zhoršení fraktur existujících a markantní zvýšení kostní minerální denzity. I prodloužení této studie na 24 měsíců aplikace PTH7 prokázalo dobrou snášenlivost a přetrvávající příznivý účinek léčby.

Histomorfometrická vyšetření u pacientek výše zmíněných studií8 byla pochopitelně provedena jen na omezeném množství vzorků (8 pacientek léčených PTH po dobu 18 měsíců a 7 léčených 24 měsíců proti 8 pacientkám, které užívaly placebo), prokázala však zvýšení objemu trámčité kosti o 45–48 %, změnu struktury trámčité kosti do výhodnější deskovité formace a zdvojnásobení rychlosti tvorby trámčité kosti, především zvětšením mineralizačních povrchů. Zlepšena byla i konektivita trámců.

Léčba deriváty parathormonu je časově limitovaná. Jak je uvedeno výše, nejvýraznější příznivý účinek je zaznamenán během prvních 18 měsíců léčby, bezpečnost léčby je prokázána i po dobu 24 měsíců. Po skončení léčby rekombinantním parathormonem je třeba nově vytvořenou kost uchránit před nadměrnou resorpcí jiným typem léčby. Nejobvyklejším způsobem je pokračování v léčbě bisfosfonátem, který svým antikatabolickým účinkem zabrání resorpci novotvořené kosti, a podtrhne tak účinnost léčby. Blackova studie9 sledovala účinek podávání alendronátu po jednoroční léčbě parathormonem ve skupině 119 osob, náhodně rozdělených do skupiny placebové (po jednoročním podávání PTH dalších 12 měsíců placebo) a skupiny léčené alendronátem (po jednoroční léčbě PTH dalších 12 měsíců 10 mg alendronátu denně). Na konci studie byl výsledek léčby ve skupině PTH + alendronát výrazně lepší (vzestup BMD trabekulární kosti, měřený qCT, o 31 % oproti začátku léčby) než ve skupině PTH a placebo (vzestup BMD trabekulární kosti, měřený qCT, o 14 % oproti začátku léčby). Ve skupině, v níž pacienti po skončení roční léčby PTH dostávali placebo, došlo během druhých 12 měsíců dokonce k poklesu BMD. Je zřejmé, že po skončení léčby rekombinantním parathormonem musí následovat další období léčby, jehož cílem je zachovat nebo ještě podpořit nárůst kostní minerální denzity a pevnosti kosti, vyvolané PTH. Toto pokračování léčby je nezbytné.

Bezpečnost a snášenlivost

Běžné nežádoucí účinky byly ve studiích srovnatelné svým výskytem s nálezy u skupin s podáváním placeba. Významně častěji se však objevily hyperkalcemie, hyperkalciurie, nevolnost, bolest hlavy, zvracení a závratě.

Hyperkalcemie byla v klinických studiích zachycena až u 28 % pacientů (ve skupinách placeba ve 4 %). Studie TOP,6 v níž byly do skupiny léčených zahrnuty i pacientky s předchozí hyperkalcemií, potvrdila, že preexistující hyperkalcemie je nezávislým ukazatelem zvýšeného rizika dalšího vzestupu kalcemie při léčbě PTH, a riziko vzniku hyperkalcemie může zvýšit i nedostatek vitaminu D. Výskyt hyperkalcemie je obvykle přechodný a jen zcela výjimečně vede k přerušení léčby; je však třeba koncentraci kalcia v séru monitorovat.

V novějších studiích10 byl výskyt hyperkalcemií výrazně nižší a v průběhu prvního roku léčby činil 8 % po šesti měsících a 2 % po 12 měsících léčby. Po aplikaci PTH dochází ke vzestupu kalcemie během několika hodin a vrchol nastane obvykle za 8–10 hodin. Koncentrace kalcia následně klesá a obvykle již během 24 hodin se vrací k výchozím hodnotám. Hyperkalciurie je mnohem častější a může se vyskytnout až u 44 % pacientů. Pro možný vznik závratí je potřeba s opatrností zvážit podávání přípravku řidičům a pracovníkům rizikových povolání.

Vzhledem k uvedeným skutečnostem se přípravek nesmí podávat pacientům s hyperkalcemií, zvýšenou produkcí parathormonu, morbus Paget a nevyjasněným vzestupem aktivity alkalické fosfatázy.

Dávkování a způsob podání

Rekombinantní parathormon (1-84) se podává v dávce 100 μg jednou denně injekčním perem subkutánní aplikací do oblasti břicha. Léčba obvykle trvá 18 měsíců, údaje o bezpečnosti léčby jsou k dispozici i pro léčbu po dobu 24 měsíců. Součástí léčby je suplementace kalciem a vitaminem D. V prvním, třetím a šestém měsíci léčby je třeba kontrolovat kalcemii a kalciurii. Vzhledem k dynamické reakci sérového kalcia v prvních hodinách po podání by měl být odběr na stanovení koncentrace kalcia v séru proveden nejdříve 20 hodin po aplikaci přípravku.

Po skončení léčby PTH je třeba pokračovat v léčbě osteoporózy vhodným antiresorpčním přípravkem. PTH není vhodný pro děti a mladistvé, a vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici údaje o bezpečnosti podávání v těhotenství a při kojení, není vhodný ani pro těhotné a kojící ženy.

Místo parathormonu (1-84) v terapii postmenopauzální osteoporózy

Rekombinantní parathormon (1-84) je indikován u pacientek s postmenopauzální osteoporózou s T-skóre v oblasti lumbální páteře ≤ –3,0 a současně s dokumentovanou více než jednou zlomeninou obratlových těl v anamnéze po selhání předchozí minimálně dva roky trvající a spolehlivě dokumentované antiresorpční léčby. Léčba musí být předem schválena indikační komisí; žádosti této indikační komisi podávají vybraná Osteocentra. Počet léčených osob v České republice je omezen a je každoročně upřesňován dohodou České lékařské společnosti JEP s reprezentanty zdravotních pojišťoven.

Závěr

Rekombinantní parathormon (1-84) je lékem podporujícím novotvorbu kostní tkáně přímým účinkem na osteoblasty. Spřažená reakce vede také k následnému vzestupu osteoresorpce, který je však výrazně časově opožděn a je výrazně menší než nárůst novotvorby kostní tkáně. Vzniklé „terapeutické okno“ zaručuje vysokou účinnost, projevující se především zlepšením kostní minerální hustoty v trámčité kosti, příznivými změnami struktury trabekul a zlepšením jejich konektivity s následným výrazným snížením rizika vzniku fraktur. PTH patří k nejúčinnějším způsobům léčby těžkých případů postmenopauzální osteoporózy a je indikován u žen se selháním předchozí antiresorpční léčby a prokázanými frakturami obratlových těl. Podávání přípravku je vázáno na souhlas indikační komise.

Literatura

1 Potts JT. Parathyroid hormone: past and present. J Endocrinol 2005;187:311–25. 2 Schwietert HR, Groen EW, Sollie FA, et al. Single-dose subcutaneous administration of recombinant human parathyroid hormone [rhPTH(1-84)] in healthy postmenopausal volunteers. Clin Pharmacol Ther 1997;61:360–76. 3 Carter PH, Schipani E. The roles of parathyroid hormone and calcitonin in bone remodeling: prospects for novel therapeutics. Endocrinol Metab Immune Disord Drug Targets 2006;6:59–76. 4 Pleiner-Duxneuner J, Zwettler E, Paschalis E, et al. Treatment of osteoporosis with parathyroid hormone and teriparatide. Calcif Tissue Int 2009;84:159–70. 5 Moen MD, Scott LJ. Recombinant full-length parathyroid hormone (1-84). Drugs 2006;66:2371–81. 6 Greenspan SL, Bone HG, Ettinger MP, et al. Effect of recombinant human parathyroid hormone (1-84) on vertebral fracture and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146:326–39. 7 Greenspan SL, Hanley DA, Morris S, et al. Bone turnover markers and BMD remain elevated in postmenopausal osteoporotic women through a full 24 months of treatment with human parathyroid hormone 1-84 (PTH). J Bone Miner Res 2006;21:S114. 8 Recker RR, Bare SP, Smith SY, et al. Cancellous and cortical bone architecture and turnover at the iliac crest of postmenopausal osteoporotic women treated with parathyroid hormone 1-84. Bone 2009;44:113–9. 9 Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, et al. One year of alendronate after one year of parathyroid hormone (1-84) for osteoporosis. N Engl J Med 2005;353:555–65.
10
Díaz-Curiel M, Hosking D, Brandi ML, et al. Serum kalcium levels in postmenopausal women with osteoporosis after 1, 6 and 12 months of PTH(1-84) treatment – the latest results from the PEAK trial. 2008;Abstract, ECCEO Athens.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky