Místo bisfosfonátů v léčbě kostních metastáz karcinomu prsu

Číslo: 2 / 2010 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Onkologie
Autoři: Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.
Autoři - působiště: Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Citace: 1. Costa L, Major PP. Effect of bisphosphonates on pain and quality of life in patients with bone metastases. Nat Clin Pract Oncol 2009;6:163–74. 2. Hess KR, Pusztai L, Buzdar AU, et al. Estrogen receptors and distinct patterns of breast cancer relapse. Breast Cancer Res Treat 2003;78:105–18. 3. Sotiriou C, Neo SY, McShane LM, et al. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:10393–8. 4. Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:8418–23. 5. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98: 10869–74. 6. Smid M, Wang Y, Zhang Y, et al. Subtypes of breast cancer show preferential site of relapse. Cancer Res 2008;68:3108–14. 7. Coleman RE, Guise TA, Lipton A, et al. Advancing treatment for metastatic bone cancer: consensus recommendations from the second Cambridge conference. Clin Cancer Res 2008;14:6387–95. 8. Nguyen DX, Bos PD, Massague J. Metastasis: from dissemination to organ-specific colonization. Nat Rev Cancer 2009;9:274–84. 9. Rose AA, Siegel PM. Breast cancer-derived factors facilitate osteolytic bone metastasis. Bull Cancer 2006;93:931–43. 10. Mundy GR. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities. Nat Rev Cancer 2002;2:584–93. 11. Quattrocchi CC, Piciucchi S, Sammarra M, et al. Bone metastases in breast cancer: higher prevalence of osteosclerotic lesions. Radiol Med 2007;112:1049–59. 12. Williams BJ, Fox BD, Sciubba DM, et al. Surgical management of prostate cancer metastatic to the spine. J Neurosurg Spine 2009;10:414–22. 13. Lipton A. Management of bone metastases in breast cancer. Curr Treat Options Oncol 2005;6:161–71. 14. Green JR. Bisphosphonates: preclinical review. Oncologist 2004;9(Suppl 4):3–13. 15. Clemons MJ, Dranitsaris G, Ooi WS, et al. Phase II trial evaluating the palliative benefit of second-line zoledronic acid in breast cancer patients with either a skeletal-related event or progressive bone metastases despite first-line bisphosphonate therapy. J Clin Oncol 2006;24:4895–900. 16. Amir E, Whyne C, Freedman OC, et al. Radiological changes following second-line zoledronic acid treatment in breast cancer patients with bone metastases. Clin Exp Metastasis 2009;26:479–84. 17. Boissier S, Ferreras M, Peyruchaud O, et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion, an early event in the formation of bone metastases. Cancer Res 2000;60:2949–54. 18. Hiraga T, Williams PJ, Ueda A, et al. Zoledronic acid inhibits visceral metastases in the 4t1/luc mouse breast cancer model. Clin Cancer Res 2004;10:4559–67. 19. Rachner TD, Singh SK, Schoppet M, et al. Zoledronic acid induces apoptosis and changes the trail/opg ratio in breast cancer cells. Cancer Lett 2009 [Epub ahead of print]. 20. Woodward JK, Neville-Webbe HL, Coleman RE, et al. Combined effects of zoledronic acid and doxorubicin on breast cancer cell invasion in vitro. Anticancer Drugs 2005;16:845–54. 21. Santini D, Vincenzi B, Galluzzo S, et al. Repeated intermittent low-dose therapy with zoledronic acid induces an early, sustained, and long-lasting decrease of peripheral vascular endothelial growth factor levels in cancer patients. Clin Cancer Res 12007;3(15 Pt 1):4482–6. 22. Vincenzi B, Santini D, Dicuonzo G, et al. Zoledronic acid-related angiogenesis modifications and survival in advanced breast cancer patients. J Interferon Cytokine Res 2005;25:144–51. 23. Amir E, Trinkaus M, Simmons CE, et al. Vascular endothelial growth factor activity after switching of bisphosphonate treatment for metastatic breast cancer. J Clin Pathol 2009; 62:474–6. 24. Mattarollo SR, Kenna T, Nieda M, et al. Chemotherapy and zoledronate sensitize solid tumour cells to vg9vd2 T cell cytotoxicity. Cancer Immunol Immunother 2007;56:1285–97. 25. Dieli F, Vermijlen D, Fulfaro F, et al. Targeting human {gd} T cells with zoledronate and interleukin-2 for immunotherapy of hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res 2007;67: 7450–7. 26. Kondo M, Sakuta K, Noguchi A, et al. Zoledronate facilitates large-scale ex vivo expansion of functional gd T cells from cancer patients for use in adoptive immunotherapy. Cytotherapy 2008;10:842–56. 27. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, et al. Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2009;360:679–91. 28. Hirbe AC, Roelofs AJ, Floyd DH, et al. The bisphosphonate zoledronic acid decreases tumor growth in bone in mice with defective osteoclasts. Bone 2009;44:908–16. 29. Chen T, Berenson J, Vescio R, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of zoledronic acid in cancer patients with bone metastases. J Clin Pharmacol 2002;42:1228–36. 30. Lin JH. Bisphosphonates: a review of their pharmacokinetic properties. Bone 1996;18:75–85. 31. Kaplan RN, Psaila B, Lyden D. Bone marrow cells in the ’pre-metastatic niche’: within bone and beyond. Cancer Metastasis Rev 2006;25:521–9. 32. Wels J, Kaplan RN, Rafii S, et al. Migratory neighbors and distant invaders: tumor-associated niche cells. Genes Dev 2008;22:559–74. 33. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, et al. Mesenchymal stem cells within tumour stroma promote breast cancer metastasis. Nature 2007;449:557–63. 34. Yang L, Huang J, Ren X, et al. Abrogation of TGF b signaling in mammary carcinomas recruits Gr-1+CD11b+ myeloid cells that promote metastasis. Cancer Cell 2008;13:23–35. 35. Kaplan RN, Riba RD, Zacharoulis S, et al. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nature 2005;438:820–7. 36. Psaila B, Lyden D. The metastatic niche: adapting the foreign soil. Nat Rev Cancer 2009;9:285–93. 37. Yamada J, Tsuno NH, Kitayama J, et al. Anti-angiogenic property of zoledronic acid by inhibition of endothelial progenitor cell differentiation. J Surg Res 2009;151:115–20. 38. Ebert R, Zeck S, Krug R, et al. Pulse treatment with zoledronic acid causes sustained commitment of bone marrow derived mesenchymal stem cells for osteogenic differentiation. Bone 2009;44:858–64. 39. Freedman OC, Amir E, Clemons MJ. Adjuvant bisphosphonate therapy for breast cancer patients: Standard of care or future direction? Crit Rev Oncol Hematol 2009;72:56–64. 40. Rose AA, Pepin F, Russo C, et al. Osteoactivin promotes breast cancer metastasis to bone. Mol Cancer Res 2007;5:1001–14. 41. Bellahcene A, Bachelier R, Detry C, et al. Transcriptome analysis reveals an osteoblast-like phenotype for human osteotropic breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 2007; 101:135–48. 42. Smid M, Wang Y, Klijn JG, et al. Genes associated with breast cancer metastatic to bone. J Clin Oncol 2006;24:2261–7. 43. Zhang XH, Wang Q, Gerald W, et al. Latent bone metastasis in breast cancer tied to src-dependent survival signals. Cancer Cell 2009;16:67–78. 44. Minn AJ, Kang Y, Serganova I, et al. Distinct organ-specific metastatic potential of individual breast cancer cells and primary tumors. J Clin Invest 2005;115:44–55. 45. Rose AN, Siegel PM. Emerging therapeutic targets in breast cancer bone metastasis. Future Oncology 2010;6:55–74.

Souhrn

V posledním desetiletí se značně zlepšilo naše porozumění molekulárním mechanismům, které jsou podkladem pro vznik a vývoj karcinomu prsu. Na základě těchto znalostí můžeme identifikovat nové cíle protinádorové léčby v duchu moderní personalizované medicíny. Metastázy do skeletu jsou velmi častou a nepříjemnou komplikací karcinomu prsu. Doposud patří ke zlatému standardu jejich léčby především bisfosfonáty, které postupně získávají v terapii nové postavení.

Kosti jsou častým predilekčním orgánem pro metastázy karcinomu prsu, prostaty a celé řady dalších orgánů.1 Takto pokročilé onemocnění je většinou považováno za nevyléčitelné. Kostní metastázy jsou zpravidla doprovázeny řadou zdravotních komplikací, ale málokdy jsou bezprostřední příčinou smrti nemocného. Nejvýznamnějšími komplikacemi jsou chronické bolesti ve skeletu, patologické zlomeniny, míšní komprese nebo hyperkalcemie, které vedou k výraznému snížení kvality života pacienta.1

U pacientek s karcinomem prsu s expresí hormonálních receptorů se setkáváme s generalizací do kostí dvakrát častěji než u nemocných s hormonálně nezávislým nádorem.2 Tato souvislost byla potvrzena na základě vyšetření genetického profilu, který rozděluje nádory prsu zhruba do pěti podskupin – luminal A, luminal B, HER2-pozitivní, basal-like a normal-like.3–5 Analýzou 344 karcinomů prsu se potvrdilo jisté předurčení nádoru k metastazování obecně, a specificky k afinitě k predilekčnímu orgánu vzdálených metastáz.6 Přibližně 67 % pacientek s generalizací do kostí má luminální karcinom prsu (luminal A, B), 20 % má nádor s overexpresí HER2, 7 % bazální typ nádoru a 6 % normální subtyp.6 Z toho lze soudit, že každý molekulární typ karcinomu prsu může mít rozdílný regulační mechanismus vzniku kostních metastáz.7

Aby došlo k založení kostních metastáz, musí se nádorová buňka vyvázat z vazby na ostatní buňky v nádoru, začít migrovat a proniknout přes bazální membránu do cévního řečiště. Geny regulující tyto funkce jsou ale společné pro metastazování do viscerálních orgánů i kostí.8 Pokud se nádorová buňka dostane do kostí, musí – chce-li se dělit a založit metastázu – vstoupit do signální sítě mezi buňkami formujícími kost (osteoblasty) a buňkami kost odbourávajícími (osteoklasty) i okolním stromatem. Tyto signály ovlivňují fyziologickou přestavbu kosti. Nádorová buňka porušuje normální rovnováhu obou procesů a modulací obvyklých signálních cest ovlivňuje změnu architektoniky kosti se vznikem osteolytických nebo osteoplastických metastáz.9 Resorpce kosti vyvolává uvolnění řady růstových faktorů, které obsahuje mineralizovaná extracelulární matrix. Ty potencují nádorový růst (např. TGF-β) a tím nepřímo další resorpci kosti, takže vzniká „bludný kruh“ kostních metastáz.10,11

Současné možnosti léčby kostních metastáz

V současnosti můžeme kombinovat možnosti systémové i lokální léčby: chirurgický výkon, radioterapii, chemoterapii a léčbu bisfosfonáty. Metody, jako je radioterapie a ortopedicko-chirurgické intervence, mají paliativní účinek na bolest, na ošetření patologických fraktur a mohou vést ke zlepšení pohyblivosti s prodloužením přežití pacientů s jinak příznivou prognózou.12 Nicméně žádná z těchto léčebných strategií není kurativní a není schopná zasáhnout do příčiny procesu patologické kostní přestavby, která bolesti a patologické fraktury způsobuje.13

Bisfosfonáty jsou léky, které přímo zasahují do procesu kostní resorpce inhibicí funkce osteoklastů. Bisfosfonáty první generace, jako klodronát nebo etidronát, které neobsahovaly dusík, adherovaly ke kosti a byly metabolizovány osteoklasty s produkcí cytotoxických ATP analog, která ovlivňovala mitochondriální membránový potenciál a vedla k apoptóze osteoklastů.1,14 Dusíkaté bisfosfonáty nové generace, jako je pamidronát, ibandronát a kyselina zoledronová, inhibují osteoklasty jiným mechanismem. Jsou internalizovány – nikoliv však metabolizovány – osteoklasty s následnou inhibicí farnesyldifosfátsyntázy (FPP), která je nezbytným meziproduktem pro potranslační modifikaci (prenylaci) GTPáz, včetně Ras, Rho a Rac. Tyto malé GTPázy jsou nutné pro vlastní transport buněčných vezikul, beznichž není osteoklast schopen těsně adherovat ke kosti, kterou resorbuje.1,14

#TAB:1#

Kyselina zoledronová je nejúčinnější dusíkatý bisfosfonát, vykazující nejefektivnější inhibici aktivity syntézy FPP, snižuje kostní resorpci a odstraňuje s ní spojenou bolest.14–18 V preklinických studiích prokázala přímý protinádorový účinek. Je schopna indukovat buněčnou apoptózu,19 inhibovat invazi nádorových buněk20 a omezovat růst viscerálních metastáz.18 Tyto preklinické studie sice pracovaly s vysokými dávkami kyseliny zoledronové, avšak byly již získány klinické poznatky o protinádorovém účinku kyseliny zoledronové v obvyklých léčebných dávkách.

Kromě výše zmíněných inhibičních účinků na kostní resorpci a vlivu na apoptózu a invazivitu nádorových buněk je použití kyseliny zoledronové u pacientů se zhoubným nádorem spojeno i s poklesem hladin cirkulujícího VEGF jako významné proangiogenní molekuly.21 Pravděpodobně právě tento mechanismus je zodpovědný za snížení výskytu komplikací kostních metastáz u pacientů léčených kyselinou zoledronovou, prodloužení doby do progrese onemocnění a doby do zhoršení celkového stavu nemocného.22

Z literárních údajů nyní vyplývá, že u pacientů, kteří jsou zpočátku léčení nedusíkatými bisfosfonáty a poté jsou převedeni na kyselinu zoledronovou, se už tento příznivý antiangiogenetický účinek léku nemusí projevit, neboť nedochází k poklesu hladin VEGF.23 Může to ale také znamenat, že pokles VEGF je spojen obecně s účinkem všech

bisfosfonátů, a není tedy vázán výhradně na kyselinu zoledronovou. Bisfosfonáty v kombinaci s chemoterapií mohou inhibovat přímo růst nádorových buněk karcinomu prsu aktivací cytotoxických γδ T-lymfocytů.24 Tento účinek je alespoň částečně způsoben kyselinou zoledronovou ovlivňující proliferaci γδ T-lymfocytů, které produkují cytotoxické látky jako TNF-α, granzym B, TRAIL a IFN-γ.25,26

Výsledky studie III. fáze prokázaly, že kombinace hormonální léčby a podávání kyseliny zoledronové v adjuvantní terapii časného karcinomu prsu u premenopauzálních žen prodlužuje u pacientek s hormonálně dependentním nádorem dobu bez projevů onemocnění (DFS – disease-free survival).27 V této studii prokázala kyselina zoledronová protektivní účinek nejen proti kostním metastázám, ale také proti lokální recidivě i proti vzniku vzdálených metastáz. Výsledky této studie potvrzují preklinické nálezy, jež nasvědčují tomu, že zoledronát má kromě antiresorpční funkce v kostech také přímý protinádorový účinek.28 Zdá se tedy, že dusíkaté bisfosfonáty by mohly inhibovat nádorové metastázy i na jiných místech než v kostech.18 Problémem by mohla být skutečnost, že kyselina zoledronová může mít omezenou účinnost v nekalcifikovaných tkáních prsu, jater nebo plic, kde její hladina klesá mnohem rychleji než v kostech, obsahujících kalcium, takže by její množství nutné k nádorové inhibici při běžném dávkování nemuselo být dostatečné.29,30

Jiným vysvětlením pro nádorovou inhibici mimo kostní struktury působením kyseliny zoledronové by mohl být vliv na buňky nacházející se v kostní dřeni, jako jsou kmenové mezenchymální buňky, endoteliální progenitorové buňky, hematopoetické progenitorové buňky a myeloidní supresorové buňky.31,32 Tyto buňky byly totiž popsány jako populace migrující do primárního nádoru a podporující jeho růst a invazivitu.33,34 Dřeňové buňky putují také do predilekčního metastatického orgánu, aby zde připravily půdu pro budoucí metastázu, a vytvořily tak podmínky v podobě tzv. premetastatického „niche“, který umožňuje vznik a vývoj metastázy z doputovavší nádorové buňky.35,36 Nedávno provedené studie in vitro prokazují, že kyselina zoledronová může snižovat diferenciaci endoteliálních progenitorových buněk a tím pravděpodobně omezovat růst cév nutný pro rozvoj metastáz.37 Popisuje se také indukční účinek kyseliny zoledronové na mezenchymální kmenové buňky, které jsou stimulovány k diferenciaci v kostní buňky v závislosti na délce expozice bisfosfonátu.38 Nyní je předmětem řady dalších studií, zda kyselina zoledronová ovlivňuje nádorové buňky mimo kosti přímým cytotoxickým účinkem, či nepřímo pomocí aktivace buněk kostní dřeně. Klinický výzkum by měl směřovat k vytipování podskupiny pacientek s vysokým rizikem kostních metastáz, pro které by mohlo být adjuvantní podávání bisfosfonátu přínosem.

#OBR:1#

Klinické informace o protinádorovém účinku bisfosfonátů

I odbornou veřejnost překvapily výsledky rakouské studie Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABSCG)-12,27 jež byla publikována v loňském roce a jejíž provedení podpořily společnosti AstraZeneca a Novartis. Jejím cílem bylo potvrdit předpoklad, že použití inhibitorů aromatázy, tedy konkrétně anastrozolu, je i v léčbě premenopauzálních pacientek s karcinomem prsu účinnější než užití tamoxifenu, jak prokázala řada studií u pacientek s nádorem prsu po menopauze. Protože nejvýznamnějším nežádoucím účinkem těchto přípravků je akcelerace osteoporózy, což by u mladých nemocných mohlo být zásadním problémem, byla léčba v obou ramenech – jak s tamoxifenem, tak i s anastrozolem – vždy u 50 % nemocných doplněna léčbou bisfosfonátem, a to kyselinou zoledronovou, která se úspěšně využívá v léčbě kostních metastáz. Výsledek studie u 1 803 premenopauzálních pacientek nepotvrdil původní předpoklad, že anastrozol přidaný ke goserelinu zlepšuje léčebné výsledky oproti tamoxifenu s goserelinem po 3 roky v rámci zajišťovací léčby. Ať byly nemocné léčené anastrozolem, nebo tamoxifenem, měly stejné přežití bez projevů onemocnění (DFS – disease-free survival), stejnou dobu do recidivy nemoci (RFS – relapse-free survival) i stejné celkové přežití (OS – overall survival). Polovina nemocných v obou ramenech byla randomizována k podávání kyseliny zoledronové 4 mg intravenózně každých 6 měsíců po 3 roky. Přidání kyseliny zoledronové významně zlepšilo DFS. Riziko progrese nemoci v rameni s kyselinou zoledronovou pokleslo v absolutních hodnotách o 3,2 % a relativně o 36 % (HR: 0,64; 95% CI: 0,46–0,91; p = 0,01). Celkové přežití však kyselina zoledronová neovlivnila. Riziko smrti bylo sníženo jen nesignifikantně (HR: 0,60; 95% CI: 0,32–1,11; p = 0,11).

#OBR:2#

Už nyní je však nashromážděn dostatek klinických důkazů o inhibičním účinku kyseliny zoledronové u karcinomu prsu. Dvě z těchto studií byly prezentovány na konferenci v San Antoniu v prosinci 2008.

Studie AZURE (Neo-Adjuvant Zoledronic Acid to Reduce Recurrence) byla provedena u 3 360 pacientek s karcinomem prsu ve stadiu II a III, jak premenopauzálních, tak postmenopauzálních. Předběžná data ze skupiny 205 nemocných

léčených neoadjuvantně kyselinou zoledronovou s chemoterapií ukazují, že přidání kyseliny zoledronové způsobuje výraznější zmenšení primárního nádoru (20,5 mm vs 30,0 mm) než samotná chemoterapie (p = 0,002). V případě přidání kyseliny zoledronové byla kompletní patologická remise (úplné vymizení primárního nádoru v prsu) diagnostikována u 10,8 %, při samotné chemoterapii u 5,8 % (p = 0,02).

Ve studii ZO-FAST (ZOmeta-Femara Adjuvant Synergy Trial) byly postmenopauzální pacientky s hormonálně dependentním karcinomem prsu léčeny letrozolem a část z nich dostávala kyselinu zoledronovou k prevenci osteoporózy. Při vyhodnocení výsledků bylo zjištěno, že po třech letech sledování měly pacientky léčené kyselinou zoledronovou signifikantně nižší procento recidiv karcinomu prsu. 317 nemocných s karcinomem prsu generalizovaným do skeletu bylo randomizováno do dvou ramen – k protinádorové léčbě samotné, nebo v kombinaci s bisfosfonáty. U podskupiny nemocných léčených bisfosfonáty (medián 17,7 cyklu) došlo k signifikantnímu prodloužení celkového přežití (HR: 0,56; 95% CI: 0,34–0,91; p = 0,019).39 V současné době probíhá řada dalších studií, které by měly ozřejmit možný preventivní a protinádorový účinek kyseliny zoledronové nejen u karcinomu prsu, ale například i u karcinomu prostaty nebo mnohočetného myelomu.

Genový profil a nové mediátory kostního metabolismu

Vyšetření molekulárního profilu nádoru se rozšiřuje za hranice speciálních klinických studií nebo výzkumných programů. Rovněž myší modely metastazování karcinomu prsu do kostí osvětlily některé molekulární mechanismy vzniku kostních metastáz – například roli IL-8 a komplexu osteoactivin/GPNMB.40 Soubor genů zodpovědných za metastazování do kostí zahrnuje také CXCR4, MMP-1, TGF-β, CTGF a IL-11.41 V intencích Darwinova modelu se odvíjí představa, že nádor prsu je hned od počátku tvořen směsí různě agresivních buněčných klonů, z nichž při nepříznivém vývoji postupně přejímá vedoucí postavení ten, který má schopnost metastazovat. V tomto smyslu se v průběhu vývoje nádoru proměňuje i jeho genetická výbava a její funkční zapojení. V kontrastu k tomuto evolučnímu modelu je pozorování, že tendence k metastazování do kostí může být „nakažlivá“ v rámci schopnosti buněk populace MDA-MB-231 karcinomu prsu, označených dvěma různými fluorescenčními pigmenty, při společné kultivaci fúzovat a přebírat svoje vlastnosti – tedy i fenotyp metastazování do kostí. Smid a spol. shromáždili 107 vzorků karcinomu prsu, u kterých vyšetřili genetický profil a na jeho základě byli schopni identifikovat 35 z těchto nádorů, které metastazovaly do kostí, i když se specificitou pouze 50 %, protože dalších 35 nádorů metastazovalo do kostí rovněž.42 Zhang a spol. vyšetřili genetický profil u 615 karcinomů prsu a odhalili, že specifickou metabolickou cestou pro metastazování do kostí je promotor specifické metastatické kaskády Scr. Ten aktivuje soubor genů tzv. Src-responsive signature (SRS), který je schopen predikovat metastazování do skeletu.43 Je nepochybné, že existuje řada genetických mechanismů, které určují tendenci nádorové buňky k metastázování do kostí. Právě tyto buněčné mechanismy by se patrně do budoucna mohly stát terčem pro cílenou léčbu kostních metastáz, nebo dokonce pro jejich prevenci.

#OBR:3#

Budoucí perspektivy

Aktivita Src reguluje celou řadu prometastatických schopností buněk karcinomu prsu a je také nutná pro vznik funkčních osteoklastů resorbujících kost, a je tedy ideálním kandidátem pro terapeutickou intervenci u kostních metastáz. Významnou roli v progresi nádoru a metastazování, a to i do kostí, hraje také TGF-β, proto by inhibitory TGF-β mohly působit jako protinádorové léky. Klíčovým mediátorem formace osteoklastů je RANKL (receptor activator of nuclear factor NF-κB ligand), který je u kostních metastáz obecně deregulován. Denosumab, jako protilátka proti RANKL, prokazuje ve studiích u karcinomu prsu a myelomu vyšší protiresorpční aktivitu než bisfosfonáty. Rovněž katepsin K jako proteolytický enzym, který produkují osteoklasty,

přispívá k degradaci kolagenu I v procesu kostní resorpce. Katepsin K může podporovat invazivitu nádorových buněk karcinomu prsu. V současné době je testován lék odanacatib jako vysoce specifický inhibitor katepsinu K u řady nemocí s výraznou kostní resorpcí. CXCR4 je receptor spojený s G-proteinem, který je obvykle exprimován u karcinomu prsu a souvisí s vývojem kostních metastáz. Vyskytuje se rovněž v prekursorových buňkách hematopoetické kaskády a podporuje jejich zadržení v kostní dřeni. Inhibice CXCR4 by tak mohla snižovat metastatický potenciál buněk karcinomu prsu a mobilizovat prekursorové hematopoetické buňky, ale také zvyšovat aktivitu osteoklastů. Proto jsou inhibitory plerixafor a CTCE-9908 zkoušeny s vysokou opatrností. Novým terčem léčby exprimovaným na povrchu buněk karcinomu prsu je také glykoprotein B (GPNMB), který podporuje metastazování in vivo. Úlohu tohoto glykoproteinu v koordinaci funkce osteoklastů a osteoblastů je teprve třeba objasnit. CDX-011 je protilátka zacílená proti GPNMB, jejíž účinek je třeba ověřit v probíhajících klinických studiích. Schopnost ovlivňovat diferenciaci osteoblastů a formaci osteoklastů má také EGF, proto se zkoumají účinky inhibitorů EGFR na kostní metastázy.44

Závěr

Bisfosfonáty prokázaly nejen významnou účinnost v antiresorpční léčbě u kostních metastáz karcinomu prsu v rámci podpůrné léčby, ale ovlivňují pravděpodobně řadou mechanismů i samotný nádorový proces. Jejich kombinace s cílenou léčbou zaměřenou na některou z metabolických cest ovlivňujících vývoj kostních metastáz by mohla významně zefektivnit léčbu metastáz do kostí a v budoucnu jistě i jejich prevenci. Teprve porozumění buněčným mechanismům je příslibem účinnější léčby sekundárních kostních malignit u zhoubných nádorů prsu.

Literatura

1. Costa L, Major PP. Effect of bisphosphonates on pain and quality of life in patients with bone metastases. Nat Clin Pract Oncol 2009;6:163–74. 2. Hess KR, Pusztai L, Buzdar AU, et al. Estrogen receptors and distinct patterns of breast cancer relapse. Breast Cancer Res Treat 2003;78:105–18. 3. Sotiriou C, Neo SY, McShane LM, et al. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:10393–8. 4. Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:8418–23. 5. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98: 10869–74. 6. Smid M, Wang Y, Zhang Y, et al. Subtypes of breast cancer show preferential site of relapse. Cancer Res 2008;68:3108–14. 7. Coleman RE, Guise TA, Lipton A, et al. Advancing treatment for metastatic bone cancer: consensus recommendations from the second Cambridge conference. Clin Cancer Res 2008;14:6387–95. 8. Nguyen DX, Bos PD, Massague J. Metastasis: from dissemination to organ-specific colonization. Nat Rev Cancer 2009;9:274–84. 9. Rose AA, Siegel PM. Breast cancer-derived factors facilitate osteolytic bone metastasis. Bull Cancer 2006;93:931–43. 10. Mundy GR. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities. Nat Rev Cancer 2002;2:584–93. 11. Quattrocchi CC, Piciucchi S, Sammarra M, et al. Bone metastases in breast cancer: higher prevalence of osteosclerotic lesions. Radiol Med 2007;112:1049–59. 12. Williams BJ, Fox BD, Sciubba DM, et al. Surgical management of prostate cancer metastatic to the spine. J Neurosurg Spine 2009;10:414–22. 13. Lipton A. Management of bone metastases in breast cancer. Curr Treat Options Oncol 2005;6:161–71. 14. Green JR. Bisphosphonates: preclinical review. Oncologist 2004;9(Suppl 4):3–13. 15. Clemons MJ, Dranitsaris G, Ooi WS, et al. Phase II trial evaluating the palliative benefit of second-line zoledronic acid in breast cancer patients with either a skeletal-related event or progressive bone metastases despite first-line bisphosphonate therapy. J Clin Oncol 2006;24:4895–900. 16. Amir E, Whyne C, Freedman OC, et al. Radiological changes following second-line zoledronic acid treatment in breast cancer patients with bone metastases. Clin Exp Metastasis 2009;26:479–84. 17. Boissier S, Ferreras M, Peyruchaud O, et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion, an early event in the formation of bone metastases. Cancer Res 2000;60:2949–54. 18. Hiraga T, Williams PJ, Ueda A, et al. Zoledronic acid inhibits visceral metastases in the 4t1/luc mouse breast cancer model. Clin Cancer Res 2004;10:4559–67. 19. Rachner TD, Singh SK, Schoppet M, et al. Zoledronic acid induces apoptosis and changes the trail/opg ratio in breast cancer cells. Cancer Lett 2009 [Epub ahead of print]. 20. Woodward JK, Neville-Webbe HL, Coleman RE, et al. Combined effects of zoledronic acid and doxorubicin on breast cancer cell invasion in vitro. Anticancer Drugs 2005;16:845–54. 21. Santini D, Vincenzi B, Galluzzo S, et al. Repeated intermittent low-dose therapy with zoledronic acid induces an early, sustained, and long-lasting decrease of peripheral vascular endothelial growth factor levels in cancer patients. Clin Cancer Res 12007;3(15 Pt 1):4482–6. 22. Vincenzi B, Santini D, Dicuonzo G, et al. Zoledronic acid-related angiogenesis modifications and survival in advanced breast cancer patients. J Interferon Cytokine Res 2005;25:144–51. 23. Amir E, Trinkaus M, Simmons CE, et al. Vascular endothelial growth factor activity after switching of bisphosphonate treatment for metastatic breast cancer. J Clin Pathol 2009; 62:474–6. 24. Mattarollo SR, Kenna T, Nieda M, et al. Chemotherapy and zoledronate sensitize solid tumour cells to vg9vd2 T cell cytotoxicity. Cancer Immunol Immunother 2007;56:1285–97. 25. Dieli F, Vermijlen D, Fulfaro F, et al. Targeting human {gd} T cells with zoledronate and interleukin-2 for immunotherapy of hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res 2007;67: 7450–7. 26. Kondo M, Sakuta K, Noguchi A, et al. Zoledronate facilitates large-scale ex vivo expansion of functional gd T cells from cancer patients for use in adoptive immunotherapy. Cytotherapy 2008;10:842–56. 27. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, et al. Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2009;360:679–91. 28. Hirbe AC, Roelofs AJ, Floyd DH, et al. The bisphosphonate zoledronic acid decreases tumor growth in bone in mice with defective osteoclasts. Bone 2009;44:908–16. 29. Chen T, Berenson J, Vescio R, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of zoledronic acid in cancer patients with bone metastases. J Clin Pharmacol 2002;42:1228–36. 30. Lin JH. Bisphosphonates: a review of their pharmacokinetic properties. Bone 1996;18:75–85. 31. Kaplan RN, Psaila B, Lyden D. Bone marrow cells in the ’pre-metastatic niche’: within bone and beyond. Cancer Metastasis Rev 2006;25:521–9. 32. Wels J, Kaplan RN, Rafii S, et al. Migratory neighbors and distant invaders: tumor-associated niche cells. Genes Dev 2008;22:559–74. 33. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, et al. Mesenchymal stem cells within tumour stroma promote breast cancer metastasis. Nature 2007;449:557–63. 34. Yang L, Huang J, Ren X, et al. Abrogation of TGF b signaling in mammary carcinomas recruits Gr-1+CD11b+ myeloid cells that promote metastasis. Cancer Cell 2008;13:23–35. 35. Kaplan RN, Riba RD, Zacharoulis S, et al. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nature 2005;438:820–7. 36. Psaila B, Lyden D. The metastatic niche: adapting the foreign soil. Nat Rev Cancer 2009;9:285–93. 37. Yamada J, Tsuno NH, Kitayama J, et al. Anti-angiogenic property of zoledronic acid by inhibition of endothelial progenitor cell differentiation. J Surg Res 2009;151:115–20. 38. Ebert R, Zeck S, Krug R, et al. Pulse treatment with zoledronic acid causes sustained commitment of bone marrow derived mesenchymal stem cells for osteogenic differentiation. Bone 2009;44:858–64. 39. Freedman OC, Amir E, Clemons MJ. Adjuvant bisphosphonate therapy for breast cancer patients: Standard of care or future direction? Crit Rev Oncol Hematol 2009;72:56–64. 40. Rose AA, Pepin F, Russo C, et al. Osteoactivin promotes breast cancer metastasis to bone. Mol Cancer Res 2007;5:1001–14. 41. Bellahcene A, Bachelier R, Detry C, et al. Transcriptome analysis reveals an osteoblast-like phenotype for human osteotropic breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 2007; 101:135–48. 42. Smid M, Wang Y, Klijn JG, et al. Genes associated with breast cancer metastatic to bone. J Clin Oncol 2006;24:2261–7. 43. Zhang XH, Wang Q, Gerald W, et al. Latent bone metastasis in breast cancer tied to src-dependent survival signals. Cancer Cell 2009;16:67–78. 44. Minn AJ, Kang Y, Serganova I, et al. Distinct organ-specific metastatic potential of individual breast cancer cells and primary tumors. J Clin Invest 2005;115:44–55. 45. Rose AN, Siegel PM. Emerging therapeutic targets in breast cancer bone metastasis. Future Oncology 2010;6:55–74.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky