Inhibice angiogeneze v léčbě zhoubných nádorů

Číslo: 5 / 2010 (Obsah)
Rubrika: Nové trendy ve farmakoterapii
Obor: Onkologie

Souhrn

Úvod

V léčbě nádorových onemocnění se v posledních letech stále více uplatňují léčebné strategie cílené na nádorové mikroprostředí. Ukázalo se totiž, že na nádor nelze pohlížet pouze jako na konglomerát nádorových buněk, ale že nejrůznější elementy mikroprostředí (extracelulární matrix, fibroblasty, makrofágy, cévy aj.) se mohou svými působky podílet na invazivitě a šíření nádoru.1 Příkladem takového vztahu může být i novotvorba cév – vaskulogeneze a angiogeneze. Vaskulogeneze je proces vývoje cév u endoteliálních prekursorů nezávislý na preexistujících cévách. který se uplatňuje zejména při tvorbě primitivních embryonálních cév, ale má nepochybně svou roli i při novotvorbě cév nádoru.2 Angiogeneze je neovaskularizace v širším slova smyslu a následuje vaskulogenezi. Fyziologicky se uplatňuje nejen při embryogenezi, ale také např. při hojení ran, při ovulaci apod. Je regulována humorálními faktory angiogenními a antiangiogenními, které jsou za normálních okolností v rovnováze.3

Mechanismy angiogeneze u nádorů

Nádor potřebuje ke svému růstu přísun živin a kyslíku, což může zaručit prostá difuze pouze do nádorového ložiska nepřesahujícího velikost 1–2 mm3. Jakmile nádor přesáhne uvedený rozměr, je pro jeho výživu nutná novotvorba cév. Tuto novotvorbu podnítí aktivita angiogenních faktorů, které se v rostoucí nádorové tkáni začnou vytvářet účinkem různých cytokinů, produktů onkogenů, a především účinkem hypoxie. Dochází tak k deregulaci angiogenního procesu (tzv. angiogenní přepnutí – angiogenní switch), kdy převládnou angiogenní faktory nad faktory antiangiogenními.4,5

Novotvorba cév může mít různé varianty. Nejčastějším je tzv. angiogeneze pučením (sprouting angiogenesis), probíhající v několika etapách, označovaných jako angiogenní kaskáda (tabulka 1). V první etapě dochází účinkem angiogenních faktorů (především VEGF-A a VEGF-B) ke zvýšení cévní permeability, z cév uniká fibrinogen, který se v blízkosti cévy přeměňuje na fibrin. Permeabilitu dále zvyšují proteolytické enzymy matrixmetaloproteázy (MMP), produkované rovněž nádorovými buňkami. Následuje zvýšená proliferace endotelií, které začnou na stěně cév vytvářet útvary podobné pupenům (odtud název sprouting angiogenesis), což jsou základy nové cévy utvářející se na fibrinové matrici. V poslední etapě se formuje nová céva pod vlivem dalších angiogenních faktorů, jako jsou angiopoetiny. Novotvořené cévy jsou však nevyzrálé, chaotické a strukturálně defektní, bez souvislé bazální membrány a téměř bez podpůrných stabilizačních buněk pericytů a hladkých svalových buněk. To vede ke zvýšenému průniku plazmy do intersticia a ke zvyšování intratumorózního tlaku. V důsledku toho dochází ke špatnému průtoku krve nádorem, k hypoxickým nekrózám, a tím k další stimulaci angiogeneze. Významně klesá i průnik cytostatik do nádoru.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky