Denosumab v terapii kostních metastáz u nemocných s generalizovaným bronchogenním karcinomem

Číslo: 5 / 2015 (Obsah)
Rubrika: Kazuistiky / Klinická praxe
Autoři: MUDr. Michaela Fridrichová
MUDr. Jana Krejčí
Autoři - působiště: Klinika plicní a hrudní chirurgie a Ústav radiační onkologie Nemocnice Na Bulovce, Praha

Souhrn

Kostní tkáň dospělého člověka podléhá neustálé přestavbě, která se nazývá kostní remodelace. Organismus tak získává možnost reparovat drobná poškození kostní tkáně. Díky remodelačnímu procesu je kostní tkáň také schopna být rezervoárem pro kalcium a fosfát, odpovídat na aktuální metabolické potřeby organismu a přispívat k udržení homeostázy. Kostní remodelace probíhá v daném čase jen na určitých místech kostních povrchů – v tzv. základních mnohobuněčných jednotkách (BMU – basic multicellular unit). Je zahájena diferenciací a aktivací osteoklastů, které resorbují kostní tkáň. Aktivita osteoklastů je následně vystřídána osteoblasty, které produkují novou kostní matrix. Celý remodelační cyklus trvá asi 4–8 měsíců. U zdravého jedince je objem resorbované kostní tkáně v rovnováze s tkání nově vytvořenou.

Preosteoklasty a osteoklasty mají na své buněčné membráně transmembránový protein RANK (receptor aktivátoru nukleárního faktoru κB), který je receptorem pro RANK ligand (RANKL). Po vazbě RANKL-RANK dochází k expresi genů odpovědných za buněčný fenotyp charakteristický pro osteoklasty. RANKL je tedy polypeptid, který hraje klíčovou úlohu v zahájení kostní resorpce. Biologicky patří do velké rodiny proteinů příbuzných tumor nekrotizujícímu faktoru (TNF), je produkován nejen stromálními a osteoblastickými buňkami, ale také aktivovanými T-lymfocyty. Osteoblasty secernují do kostního mikroprostředí i jiný polypeptid, osteoprotegerin (OPG), který je vazebným receptorem pro RANKL. Vytvořením vazby RANKL-OPG je blokována interakce RANKL-RANK, nedochází ke stimulaci preosteoklastů a osteoklastů a nepřímo je podporována kostní novotvorba. Celý systém RANKL/RANK/OPG tedy účinně reguluje osteoklastickou kostní resorpci. Intenzita osteoresorpce je dána poměrem RANKL/OPG. Vliv nejrůznějších hormonů a humorálních faktorů na kost je univerzálně zprostředkován právě tímto regulačním systémem. Kalciotropní hormony (kalcitriol, parathormon, parathormon- related peptid), některé cytokiny (tumor nekrotizující faktor-α, interleukin-1β) stimulují produkci RANKL v osteoblastech, a působí tak proresorpčně. Naproti tomu estrogeny podporují osteoblasty v sekreci osteoprotegerinu a osteoresorpci tímto způsobem tlumí.

Denosumab je plně humánní monoklonální protilátka určená k léčbě stavů charakterizovaných patologicky zvýšenou kostní resorpcí s následnou ztrátou kostní hmoty a zvýšeným rizikem vzniku fraktur. Denosumab je unikátní svým složením i cíleným mechanismem účinku. Je to monoklonální protilátka proti cytokinu RANKL, který je klíčovým faktorem potřebným k diferenciaci a aktivaci nových generací osteoklastů. Denosumab se v místech, kde je kost metabolicky aktivní, váže na RANKL a jeho blokádou inhibuje osteoklastogenezi. Je řazen mezi inhibitory kostní resorpce.

Mechanismus účinku denosumabu je unikátní v tom, že napodobuje působení fyziologického inhibitoru kostní resorpce – osteoprotegerinu. Tento mechanismus se uplatňuje jak v léčbě osteoporózy u postmenopauzálních žen a u mužů se zvýšeným rizikem fraktur, u kterých významně snižuje riziko vertebrálních i nevertebrálních zlomenin i zlomenin proximálního femuru, tak v léčbě úbytku kostní hmoty vzniklé následkem hormonálně ablativní terapie u mužů s karcinomem prostaty. V těchto indikacích se denosumab podává pod názvem Prolia v dávce 60 mg jednou za 6 měsíců.

Další uplatnění nachází denosumab v prevenci kostních příhod, tzv. SRE (skeletal-related event) u pacientů s metastázami solidních nádorů do skeletu, kdy se aplikuje v dávce 120 mg jednou za 4 týdny pod názvem XGEVA.

V analýze tří studií s 5 723 pacienty s metastázami solidních nádorů do skeletu dosáhl rozdíl v mediánu doby do první SRE mezi nemocnými léčenými denosumabem a pacienty, jimž byla podávána kyselina zoledronová 8,2 měsíce a léčba denosumabem vedla k 19% snížení rizika výskytu SRE. Z výsledků studií je také zřejmé, že k oddálení výskytu kostní komplikace vede léčba denosumabem i u pacientů, kteří již předtím prodělali kostní příhodu. Nejvýznamnějšího prodloužení doby do první SRE ve srovnání s kyselinou zoledronovou bylo dosaženo u pacientek s karcinomem prsu. Medián činil 26,4 měsíce u pacientek léčených kyselinou zoledronovou, naproti tomu nebylo dosaženo mediánu v průběhu sledovaného období u žen léčených denosumabem. Také v obou dalších studiích byl medián doby do výskytu první SRE prodloužen – u mužů s kastračně refrakterním karcinomem prostaty o 3,6 měsíce a u pacientů s ostatními solidními nádory ještě o další měsíc.

V loňském roce byl denosumab nově schválen pro léčbu pacientů s velkobuněčným kostním nádorem, který je neresekabilní nebo kde by chirurgická resekce vedla pravděpodobně k závažné morbiditě.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky