Účinnost a bezpečnost alektinibu u pacientů s NSCLC s přestavbou ALK s rezistencí či intolerancí krizotinibu – výsledky dvou studií II. fáze

Číslo: 2 / 2017 (Obsah)
Rubrika: Klinické studie / Klinické studie s komentářem
Obor: Onkologie

Souhrn

Výskyt přestavby genu ALK je prokazován u přibližně 3–7 % pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Tato mutace má za následek vznik fúzního genu, nejčastěji EML4-ALK, a konstitutivní aktivaci kinázy ALK, zodpovědnou za tumorigenezi. Standardem léčby u nemocných s NSCLC s přestavbou ALK je krizotinib, který navozuje objektivní odpověď až u 75 % pacientů a prodlužuje medián přežití bez progrese (PFS) na 8–11 měsíců. U většiny pacientů však onemocnění dříve či později progreduje, přičemž nejčastějším místem progrese je centrální nervový systém (CNS) – přítomnost metastáz v CNS je po prvoliniové léčbě krizotinibem prokazována až u 60 % nemocných. Výskyt metastáz v CNS souvisí především s nízkým průnikem krizotinibu skrze hematoencefalickou bariéru, naproti tomu výskyt systémových, extrakraniálních metastáz je obvykle spojen se vznikem rezistence vůči krizotinibu. Přibližně u třetiny nemocných je příčinou rezistence amplifikace fúzního genu ALK nebo vznik sekundárních mutací v tyrosinkinázové doméně ALK (např. tzv. gatekeeper mutace Leu1196Met), dalším mechanismem je aktivace alternativních signálních drah (EGFR, IGF či SRC aj.). Je proto zapotřebí dalších, potentních a dobře snášených inhibitorů ALK, schopných proniknout skrze hematoencefalickou bariéru a překonat rezistenci vůči krizotinibu.

Mezi již schválené inhibitory ALK další generace patří ceritinib a alektinib. Alektinib je vysoce selektivní perorálně podávaný inhibitor ALK, který je vysoce účinný vůči nemutované kináze ALK i v přítomnosti mutací ALK, včetně mutací spojených s rezistencí vůči krizotinibu (např. Leu1196Met). Po nadějných výsledcích preklinických studií, které prokázaly významnou protinádorovou účinnost alektinibu u nádorů senzitivních i rezistentních vůči krizotinibu a výborný průnik alektinibu skrze hematoencefalickou bariéru, byl tento lék hodnocen v japonské klinické studii I./II. fáze AF-001JP, v níž byl podáván pacientům dosud neléčeným krizotinibem v dávkách 20–300 mg. Léčba alektinibem byla dobře snášena a nevyskytly se žádné nežádoucí účinky (NÚ), jež by limitovaly dávku. Při maximální testované dávce 300 mg 2x denně dosáhlo objektivní odpovědi 94 % nemocných, z toho u dvou pacientů byla dokumentována kompletní odpověď (CR) a u 41 částečná odpověď (PR). Sledování stále probíhá, přičemž četnost CR se dosud zvýšila na 19,6 % a četnost dvouletého PFS dosáhla 76 %. Studie tedy naznačila vysokou a setrvalou účinnost alektinibu a jeho příznivý bezpečnostní profil.

Následně byla provedena další dávkově eskalační studie I./II. fáze, AF-002JG, ve které byl alektinib podáván v dávkách 300–900 mg 2x denně. Do studie bylo zařazeno 47 pacientů, jejichž onemocnění progredovalo na terapii krizotinibem nebo kteří jej netolerovali. Alektinib byl dobře snášen, nejčastějšími NÚ byly únava (30 %), myalgie (17 %) a periferní otoky (15 %). Toxicita limitující dávku byla zaznamenána u dvou pacientů léčených alektinibem v dávce 900 mg 2x denně (bolest hlavy a neutropenie stupně 3). Nejčastějšími NÚ stupně 3–4 byly elevace GMT (4 %), neutropenie (4 %) a hypofosfatemie (4 %). Objektivní odpověď byla zaznamenána u 55 % pacientů, z toho potvrzená CR u 2 %, potvrzená PR u 32 % a nepotvrzená PR u 20 %. Stabilizace onemocnění (SD) dosáhlo 36 % nemocných, k progresi (PD) došlo pouze u 9 %. Z 21 pacientů s metastázami v CNS byla objektivní odpověď dokumentována u 52 % nemocných, z toho u 29 % CR a u 24 % PR; 38 % pacientů dosáhlo SD a u 10 % došlo k PD. Studie tak potvrdila velmi dobrou účinnost alektinibu i u nemocných rezistentních vůči krizotinibu, a to včetně pacientů s metastázami v CNS. Do dalších hodnocení byla doporučena dávka 600 mg 2x denně.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky