Celkové přežití u pacientů s nemetastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty léčených darolutamidem – analýza studie ARAMIS

Číslo: 1 / 2021 (Obsah)
Rubrika: Klinické studie / Klinické studie s komentářem
Obor: Onkologie

Nemetastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty (CRPC) je definován zvýšenou koncentrací prostatického specifického antigenu (PSA) v séru, kastračními hladinami testosteronu a absencí metastáz detekovatelných běžnými zobrazovacími metodami u pacientů s androgen-deprivační terapií (ADT). Vznik metastáz je často doprovázen nástupem symptomů onemocnění u předtím asymptomatických pacientů. Darolutamid je inhibitor androgenových receptorů, který byl schválen k léčbě nemetastatického CRPC u pacientů, kteří mají vysoké riziko rozvoje metastáz, na základě klinické studie III. fáze ARAMIS. Přidání darolutamidu k ADT signifikantně prodloužilo medián přežití bez metastáz o 22 měsíců. Vzhledem k nízkému celkovému počtu úmrtí (136) v době primární analýzy studie by bylo hodnocení celkového přežití (OS) předčasné, nicméně prozatímní analýza OS favorizovala darolutamid oproti placebu (HR: 0,71; 95% CI: 0,50–0,99; p = 0,045). Terapie darolutamidem nebyla spojena s vyšší incidencí nežádoucích účinků (NÚ), než je obvyklé u terapií inhibitory andro genových receptorů.

Komentář ke studii

MUDr. Igor Richter, Ph.D.

Karcinom prostaty patří mezi nejčastější onkologická onemocnění u mužů, přičemž převážná část onemocnění je diagnostikována už v lokalizovaném stadiu. U části pacientů ale postupně dochází k elevaci prostatického specifického antigenu (PSA), a to i přes kastrační hodnoty testosteronu v důsledku primární androgen-deprivační léčby (ADT). U části nemocných nelze konvenčními diagnostickými metodami (CT, scintigrafie skeletu), nebo někdy ani citlivějšími metodami, jako je například PET/CT s využitím fluorocholinu, prokázat metastázy. Onemocnění potom definujeme jako nemetastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty (nmCRPC). Průměrná doba rozvoje nmCRPC je 19 měsíců od zahájení ADT.1 U pacientů s nmCRPC dlouho nebyla k dispozici žádná léčba. Pacienti byli nadále léčeni ADT s lepším vlivem na celkové přežití (OS) ve srovnání s ukončením ADT v případě vzniku kastračně rezistentního onemocnění.2 V poslední době proběhlo několik klinických studií, které hodnotily účinnost druhé generace antiandrogenů v léčbě nmCRPC. Ve srovnání s první generací léků (např. bikalutamid, flutamid) mají vyšší afinitu k androgennímu receptoru (AR) a nemají agonistické účinky. Význam blokace AR má zásadní roli ve zpomalení progrese nmCRPC do klinicky manifestního metastatického stadia. Navázání antiandrogenů druhé generace na AR brání následně vazbě endogenních androgenů. Výsledkem je inhibice nádorového růstu. Studie PROSPER a SPARTAN potvrdily účinnost enzalutamidu a apalutamidu v léčbě nmCRPC ve srovnání s placebem. Klinická studie ARAMIS hodnotila účinnost dalšího antiandrogenu druhé generace darolutamidu. Darolutamid má ve srovnání s výše zmíněnými léky kratší biologický poločas (necelých 16 hodin), proto je nutné podávání ve 2 denních dávkách. Preklinické studie potvrdily možnou vyšší afinitu darolutamidu na AR, zvláště při amplifikaci či over expresi AR.3 Zdá se také, že má vliv na mutaci AR F876L, která je spojena s rezistencí na enzalutamid nebo apalutamid. Pro darolutamid je také typická menší schopnost průchodu hematoencefalickou bariérou, což může vysvětlovat nižší výskyt nežádoucích účinků na centrální nervový systém. Klinická studie III. fáze ARAMIS hodnotila celkem více než 1 500 pacientů s nmCRPC, randomizace byla v poměru 2 : 1 (darolutamid vs. placebo). Do studie byli zařazeni nemocní s nmCRPC s časem zdvojení PSA ≤ 10 měsíců zároveň s hodnotou PSA ≥ 2 ng/ml. Na podzim 2020 vyšly aktualizované výsledky studie ARAMIS v časopise The New England Journal of Medicine, při mediánu sledování 29,0 měsíců. Studie prokázala významné prodloužení 3letého OS u pacientů léčených darolutamidem (83 % vs. 77 %) s 31% snížením rizika úmrtí. Rozdíl v OS mezi oběma rameny se začal projevovat zhruba od 18. měsíce terapie. Významného prodloužení OS bylo dosaženo i navzdory skutečnosti, že více než polovina pacientů v rameni s placebem byla následně léčena účinnou terapií, včetně podání darolutamidu. Ve skupině nemocných s darolutamidem byla další protinádorová léčba podána jenom v 15 % případů. Proto je časné zahájení léčby darolutamidem důležitým předpokladem úspěšné léčby pacientů s nmCRPC. Podobně studie prokázala významné prodloužení i dalších ukazatelů, jako doby do vzniku metastáz, času do zhoršení bolestí, doby do zahájení chemoterapie či doby do rozvoje kostní příhody. Vzhledem ke skutečnosti, že léčba darolutamidem je dlouhodobá, je důležitým faktorem i její snášenlivost. Celkem byly nežádoucí účinky zaznamenány u 85,7 % pacientů léčených darolutamidem, převážně lehčího charakteru. Nejčastěji se vyskytovala únava. Arteriální hypertenze byla nejčastějším projevem toxicity stupně 3–4 (3,2 % případu, tedy méně než u apalutamidu [16 %] či enzalutamidu [6 %]). Křeče či jiné nežádoucí účinky na centrální nervový systém se vyskytly u 2 pacientů (vše stupně 1–2), což je méně, než sdělují data ze studií hodnotících enzalutamid či apalutamid. Tato skutečnost může souviset s již zmiňovaným faktem nižší penetrace darolutamidu přes hematoencefalickou bariéru.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

Předplatné

Více o předplatném

 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky