Inzulin detemir

Číslo: 1 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Diabetologie
Autoři: Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.
Autoři - působiště: Centrum diabetologie, Institut klinické a experimentální medicíny,

Souhrn

Hyperglykemie je nepochybným rizikovým faktorem rozvoje mikrovaskulárních komplikací diabetu a význam zlepšení kompenzace v prevenci jejich vzniku a progrese byl přesvědčivě doložen v intervenčních studiích (Diabetes Control and Complications Trial – DCCT, UK Prospective Diabetes Study – UKPDS).

Úvod

Hyperglykemie je nepochybným rizikovým faktorem rozvoje mikrovaskulárních komplikací diabetu a význam zlepšení kompenzace v prevenci jejich vzniku a progrese byl u nemocných s diabetes mellitus 1. i 2. typu přesvědčivě doložen v intervenčních studiích (Diabetes Control and Complications Trial – DCCT, UK Prospective Diabetes Study – UKPDS). [3,21] Dosažení bezpečných hodnot glykosylovaného hemoglobinu (HbA1c) a normálních hodnot preprandiální a postprandiální glykemie je proto jedním z hlavních cílů léčby diabetu.

Tradičně využívaným léčebným prostředkem je substituční léčba inzulinem, který se podává v různých režimech – ideálně tak, aby napodobil fyziologickou sekreci inzulinu. U zdravého člověka je inzulin uvolňován v 5- až 15minutových intervalech (pulsní sekrece) spolu s C-peptidem a malým množstvím proinzulinu do portálního řečiště v množství asi 20 – 40 IU za den. Z toho asi polovina je uvolňována trvale, nezávisle na příjmu potravy. Tato tzv. bazální sekrece inzulinu zajišťuje mimo jiné blokádu nadměrné jaterní produkce glukózy v období nalačno (v noci), a brání tak rozvoji hyperglykemie v ranních hodinách. Druhá polovina celkové denní produkce inzulinu je vyplavována při příjmu potravy (stimulovaná, prandiální sekrece) a má úlohu v regulaci postprandiální glykemie. [15]

I při využití nejmodernějších technických prostředků neumíme v současné době napodobit pulsní sekreci inzulinu. S výjimkou inzulinových pump s intraperitoneálně zavedeným katétrem nemůžeme napodobit fyziologické rozdíly v koncentracích inzulinu v portální krvi a periferním řečišti, a konečně jen velmi vzdáleně se přibližujeme ideální křivce bazální a stimulované sekrece inzulinu. Limitujícím faktorem, který prakticky znemožňuje dosáhnout ideální kompenzace při intenzifikovaných inzulinových režimech, jsou epizody hypoglykemie. Jejich riziko se strmě zvyšuje při hodnotách HbA1c nižších než 6,5 % podle DCCT, které odpovídají asi 5 % podle hodnocení IFCC (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine). [3]

Dostupné humánní inzulinové přípravky nemají takovou farmakokinetiku a farmakodynamiku, aby po s. c. aplikaci dokonale napodobily fyziologickou sekreci inzulinu. Snaha o optimalizaci jejich farmakologických vlastností vedla proto v posledních letech k vývoji inzulinových analog. Jde o biosynteticky připravené molekuly inzulinu, které se od humánního inzulinu liší na určitých pozicích aminokyselin. Kromě vlastností specifických z hlediska účinnosti mají obecně splňovat požadavky týkající se bezpečnosti jejich podávání (nízká intraindividuální variabilita ve vstřebávání, nízké riziko hypoglykemií a hmotnostních přírůstků, nízká mitogenní aktivita a malé riziko karcinogeneze).

Značného pokroku bylo dosaženo ve vývoji ultrakrátkých inzulinových analog, která napodobují stimulovanou sekreci inzulinu (inzulin lispro, inzulin aspart), problémem však zůstává simulace bazální sekrece. Tu je možné v inzulinových režimech řešit pomocí častých injekcí krátce působícího inzulinu, ideálně pomocí inzulinové pumpy, nebo podáváním inzulinů s prodlouženým účinkem.

Problémem dostupných humánních inzulinů s prodlouženým účinkem (NPH) jsou zaprvé nekonstantní koncentrace inzulinu a „peak“ za 3 hodiny po s. c. podání a zadruhé vysoká intra- a interindividuální variabilita ve farmakokinetice i účinku inzulinu. [5] V klinické praxi by je proto měla postupně nahradit dlouze působící inzulinová analoga se standardní absorpcí, která by prakticky neměla vrchol působení. Jako první byl FDA (Food and Drugs Administration) v roce 2000 zaregistrován inzulin glargin (Lantus), který je od konce roku 2003 dostupný i v České republice (viz článek v tomto čísle časopisu) a další jsou intenzivně testovány. Ve IV. fázi klinického zkoušení je také inzulin detemir (v ČR je registrován pod názvem Levemir), jemuž je věnován následující text.

Farmakologické vlastnosti

Inzulin detemir je neutrální inzulin s prodlouženým účinkem, rozpustný při pH 7,4. Jeho struktura je znázorněna na obrázku 1. Prodloužení účinku je osaženo vazbou kyseliny myristové v místě B29 na lysin, která nahrazuje na pozici B30 threonin a reverzibilně se váže na albumin. [8] Název detemir byl vytvořen zkrácením slov des threonin + myristová (mir) kyselina. Detemir má obdobnou hexamerní strukturu jako humánní inzulin.


Obrázek č. 1

ft

Farmakokinetika

Po s. c. aplikací vzniká depo, v němž jsou hexamery a dihexamery detemiru v rovnováze a je zpomalena absorpce inzulinu do cévního řečiště. Absorbce detemiru z podkoží je prodloužena asi o třetinu ve srovnání s NPH inzulinem. Biologický poločas eliminace detemiru v podkoží je 14,3 hodiny ve srovnání s 10,5 hodiny pro NPH inzulin, a navíc má významně nižší intraindividuání variabilitu. [8] Monomery detemiru se v cirkulaci z 98 % reverzibilně vážou na albumin, a tento proces znovu prodlužuje účinek inzulinu. Z cirkulace se inzulin dostává k cílovým tkáním, kde v intersticiální tekutině opět hraje roli reverzibilní vazba na albumin. Afinita detemiru je 105krát vyšší k inzulinovým receptorům než k abuminu a při terapeutických dávkách detemiru zůstává 80 % vazebnách míst pro albumin volných. [11]


Obrázek č. 2

ft

Vzestup koncentrací inzulinu v plazmě po s. c. podání detemiru je téměř lineární, závislý na dávce, s maximální koncentrací dosahovanou za 3,6 – 5,5 hodiny po s. c. podání a postupným poklesem. [1] Intraindividuální variabilita ve farmakokinetice detemiru měřená koncentrací inzulinu v plazmě je asi 14 %, což jsou hodnoty významně nižší než u humánního NPH inzulinu (28 %) či glarginu (33 %), a nižší je také intraindividuální variabilita ve farmakodynamice detemiru ve srovnání se jmenovanými inzuliny s prodlouženým účinkem. Biologický poločas eliminace intravenózně podaného detemiru je 6,8 minuty. Farmakokinetika detemiru není ovlivněna věkem [2] ani přítomností jaterního nebo ledvinného onemocnění. [9]

Farmakodynamika

Účinek detemiru je zprostředkován vazbou na specifický inzulinový receptor a aktivací inzulinové signalizační kaskády. In vitro bylo prokázáno, že afinita detemiru k inzulinovým receptorům je asi čtyřikrát nižší ve srovnání s NPH inzulinem, a stejně tak byl pozorován asi čtyřikrát nižší hypoglykemizující účinek ekvimolárních dávek detemiru a NPH inzulinu u nemocných s diabetem. [13] Proto je v inzulinových přípravcích použita čtyřnásobná molární koncentrace detemiru oproti humánnímu inzulinu, která zajišťuje srovnatelný hypoglykemizující účinek daného objemu.

Účinek detemiru nastupuje pozvolna asi za jednu hodinu po s. c. podání. Míra účinku, maximum působení a doba trvání účinku jsou závislé na dávce. Při dávce 0,4 IU/kg (odpovídá asi 32 j u jedince s hmotností 80 kg) je maximum účinku mezi 6. – 8. hodinou a doba účinku se pohybuje kolem 20 hodin, při dávce 0,2 IU/kg je klinický účinek patrný do 12 hodin po podání (obrázek 2). [16] Intraindividuální koeficient variace účinku detemiru, měřeného pomocí spotřeby glukózy během isoglykemického clampu, je asi 27 %, což je hodnota opět významně nižší ve srovnání s NPH inzulinem (68 %) či glarginem. [5,13]

Klinické studie

Řada randomizovaných klinických studií v trvání do 8 měsíců prokazuje lepší nebo obdobnou účinnost detemiru ve srovnání s humánním NPH inzulinem, pokud jsou podávány v intenzifikovaném režimu (tj. v jedné nebo dvou dávkách spolu s bolusovými dávkami krátce působícího inzulinu) u nemocných s diabetem 1. i 2. typu.

Účinnost detemiru srovnatelná jako u NPH inzulinu (HbA1c) byla doložena ve dvou studiích trvajících 12 měsíců u diabetiků 1. typu, u nichž bylo podávání detemiru spojeno s nižším rizikem nočních hypoglykemických epizod, příznivějším vlivem na hmotnost a lepší predikovatelností účinku (nižší kolísání glykemií) než u NPH inzulinu. [4,20] Důležité je, že detemir byl vždy podáván ve dvou denních dávkách. Klinicky významné je, že nehraje roli, zda je detemir podán ve 22 hodin před spaním, nebo k večeru zároveň s krátce působícím inzulinem. [16,7]

Zřetelně příznivý účinek, včetně lepší kompenzace diabetu (HbA1c), byl patrný u nemocných s diabetem 1. typu, pokud byl detemir podáván ve dvou dávkách v kombinaci s ultrakrátce působícím inzulinovým analogem k jídlu, proti režimu 2krát denně NPH s krátce působícím humánním inzulinem. [6] U nemocných s diabetem 2. typu sice při obdobných režimech nebyl nalezen významný rozdíl v kompenzaci diabetu a frekvenci nočních hypoglykemií, nicméně obdobně byla zaznamenána nižší fluktuace v hodnotách lačné glykemie a nižší hmotnostní přírůstky při použití detemiru ve srovnání s NPH inzulinem. [17]

Jedinou prací, která porovnává NPH a detemir podávané v jedné noční dávce, je práce Russell-Jonese a spol. [19] Také v této práci byl doložen pozitivní účinek detemiru, tj. srovnatelný HbA1c, nižší fluktuace glykemií, nižší riziko nočních hypoglykemií a menší hmotnostní přírůstky, u 747 nemocných s diabetem 1. typu po 6 měsících léčby, nicméně do kombinace byl použit krátce působící humánní inzulin, a nikoli ultrakrátký inzulinový analog.

Dostupná literatura neobsahuje práce, jež by porovnávaly glargin a detemir.

Postavení mezi inzuliny s prodlouženým účinkem

Inzulin detemir má stabilnější farmakokinetiku i farmakodynamiku s nižšími interindividuálními koeficienty variace než NPH inzulin nebo inzulin glargin. Má však peak a doba účinku je maximálně 20 hodin. Otázkou je, zda bude rovnocenný jako glargin, nebo dokonce lepší, v případě strategie, která využívá ultrakrátce působících analog. Vzhledem k jejich krátkému účinku je při jejich použití v klinice třeba důsledně krýt bazální potřebu inzulinu i mezi jídly. NPH inzulin je třeba podávat ve dvou rozdělených dávkách, naproti tomu výhodou glarginu je právě možnost použít pouze jednu dávku denně. U detemiru jsou klinické výhody popisovány, pokud byl podáván stejně jako NPH ve dvou dávkách. Vzhledem k farmakokinetickým i farmakodynamickým vlastnostem detemiru je pravděpodobné, že u DM 1. typu nebude v kombinaci s ultrakrátkými inzuliny jedna dávka detemiru dostatečná.

Bezpečnost a snášenlivost

U detemiru byla prokázána poměrně volná vazba na inzulinové receptory a nízká aktivace receptorů pro IGF-1, což jsou vlastnosti svědčící pro relativní bezpečnost z hlediska potenciální karcinogenity. Aktivace receptorů IGF-1 a mitogenní potence detemiru jsou významně nižší ve srovnání s humánním NPH inzulinem či glarginem. [12]

Klinicky byla doložena relativní bezpečnost detemiru z hlediska výskytu hypoglykemií. Nižší riziko nočních hypoglykemií a menší hmotnostní přírůstky byly doloženy ve srovnání s NPH inzulinem, pokud byly oba přípravky podávány ve dvou denních dávkách v kombinaci s krátce působícími inzuliny nebo ultrakrátkými analogy, nebo pokud byla použita jedna noční dávka v kombinaci s humánním krátce působícím inzulinem, a to nejen u dospělých nemocných s diabetem 1. typu, [4,7,10,20] ale i u dětí a dospívajících. [18]

Výskyt nežádoucích účinků při podávání detemiru je minimální, nepřesahuje 5 % a je srovnatelný s frekvencí nežádoucích účinků při podávání NPH inzulinu.

Dávkování

Celková denní dávka detemiru je individuální, obvykle tvoří 25 – 75 % celkové denní dávky inzulinu – v závislosti na režimu, v němž je použit, a typu krátce působícího inzulinu, se kterým je kombinován.

Pokud je kombinován s ultrakrátkými inzulinovými analogy, měl by se podávat ve dvou rozdělených dávkách denně. Při kombinaci s krátce působícími inzuliny humánními je možné použít jednu dávku detemiru, který může být aplikován před spaním nebo před večeří, zároveň s krátce působícím inzulinem.

Závěr

Inzulin detemir je inzulinový analog s prodlouženým účinkem, dosahovaným přítomností kyseliny myristové v molekule inzulinu. Účinek detemiru nastupuje pozvolna asi za 1 hodinu, maxima dosahuje asi za 6 – 8 hodin a doba působení se v závislosti na dávce pohybuje mezi 12 a 20 hodinami. Ve srovnání s NPH inzulinem či glarginem má detemir nižší variabilitu ve farmakokinetice i farmakodynamice a účinek je lépe předvídatelný. Podávání detemiru je při prokázané účinnosti spojeno s nižší fluktuací glykemií, nižším rizikem nočních hypoglykemií a menšími hmotnostními přírůstky ve srovnání s NPH inzulinem, za předpokladu, že jsou oba inzuliny podávány ve dvou denních dávkách v kombinaci s krátce působícími inzuliny nebo ultrakrátkými analogy, nebo pokud je použita jedna noční dávka v kombinaci s humánním krátce působícím inzulinem. Vzhledem k délce působení detemiru je pravděpodobné, že nebude vhodný pro užití v jedné dávce denně v kombinaci s ultrakrátkými analogy.

Literatura

     
  1. Brunner GA, Sendhofer G, Wutte A, et al. Pharmacokinetic   and pharmacodynamic properties of long-acting insulin analogue NN304 in   comparison to NPH insulin in humans. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000;108(2):100–5.  
  2.  
  3. Danne   T, Lupke K, Walte K, Von Schuetz W, Gall MA. Insulin detemir is   characterized by a consistent pharmacokinetic profile across age-groups   in children, adolescents, and adults with type 1 diabetes. Diabetes Care 2003;26(11):3087–92.  
  4.  
  5. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long term complication in   non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977–86.  
  6.  
  7. De   Leeuw I, Vague P, Selam JL, Skeie S, Lang H, Draeger E, Elte JW.   Insulin detemir used in basal-bolus therapy in people with type 1   diabetes is associated with a lower risk of nocturnal hypoglycaemia and   less weight gain over 12 months in comparison to NPH insulin. Diabetes Obes Metab   2005;7(1):73–82.  
  8.  
  9. Heise   T, Nosek L, Biilmann Ronn B, et al. Lower within-subject variablity of   insulin detemir in comparison to NPH insulin and insuline glargine in   people with type 1 diabetes. Diabetes 2004;53:1614–20.  
  10.  
  11. Hermansen   K, Fontaine P, Kukolja KK, Peterkova V, Leth G, Gall MA. Insulin   analogues (insulin detemir and insulin aspart) versus traditional human   insulins (NPH insulin and regular human insulin) in basal-bolus therapy   for patients with Type 1 diabetes. Diabetologia 2004;47(4):622–9.  
  12.  
  13. Home   P, Bartley P, Russell-Jones D, Hanaire-Broutin H, Heeg JE, Abrams P,   Landin-Olsson M, Hylleberg B, Lang H, Draeger E, on behalf of The   Steadiness Study Group. Insulin detemir offers improved glycemic   control compared to NPH insulin in people with type 1 diabetes; a   randomized clinical trial. Diabetes Care 2004;27:1081–7.  
  14.  
  15. Chapman TM, Perry CM. Insulin Detemir. A Review of its use in the management of type 1 and 2 diabetes mellitus. Drugs 2004;64:2577–95.  
  16.  
  17. Jacobsen LV, Popescu G, Plum A. Pharmacokinetics of insulin detemir in subjects with renal or hepatic impairment. Diabetologia   2002;45(Suppl. 2):259–60.  
  18.  
  19. Kolendorf   K, Pavlic-Renar I, Santeusanio F, A Philotheou, Gal M, Heller S.   Insulin detemir is associated with lower risk of hypoglycemia compared   to NPH Insulin in people with type 1 diabetes. Diabetes 2004;53:A130.  
  20.  
  21. Kurtzhals   P, Havelund S, Jonassen I, et al. Albumin binding of long-acting   insulin analogue insulins acylated with fatty acids: characterization   of the ligand-protein interaction and correlation between binding   affinity and timing of the insulin effect in vivo. Biochem J 1995;312:725–31.  
  22.  
  23. Kurtzhals   P, Schaffer L, Sorensen A, Kristensen C, Jonassen I, Schmid C, Trub T.   Correlations of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies   of insulin analogs designed for clinical use. Diabetes 2000;49(6):999–1005.  
  24.  
  25. Kurtzhals P. Engineering predictability and protraction in a basal insulin analogue: the pharmacology of insulin detemir. Int J Obes Relat   Metab Disord 2004;28(Suppl. 2):S23–8.  
  26.  
  27. Ohkubo   Y, Kishikawa H, Araki E, at al. Intensive insulin therapy prevents the   progression of diabetic microvascular complications in Japanes patients   with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective   6-year study. Diabet Res Clin Pract 1995; 28:103–17.  
  28.  
  29. Pelikánová   T, Bartoš V. Sekrece inzulinu. In: Praktická diabetologie. Bartoš V,   Pelikánová T a spol (Ed), 3. rozšířené vydání. Praha: Maxdorf,   2003:22–33.
  30.  
  31. Pieber TR, Plank J, Görzer E, et al. Duration of Action,   Pharmacodynamic Profile and Between-Subject Variability of Insulin   Detemir in Subjects with Type 1 Diabetes. Diabetes 2002;51(Suppl. 2):A53.  
  32.  
  33. Rašlová   K, Bogoev M, Raz I, Leth G, Gall MA, Hancu N. Insulin detemir and   insulin aspart: a promising basal-bolus regimen for type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2004;66:193–201.  
  34.  
  35. Robertson   K, Schnle E, Gucev Z, Mordhorst L, Tamer SC, Gall M-A, Ludvigsson J.   Benefits of insulin detemir over NPH insulin in children and   adolescents with type 1 diabetes: lower and more predictable fasting   plasma glucose and lower risk of nocturnal hypoglycemia. Diabetes   2004;53(Suppl 2):A144.  
  36.  
  37. Russell-Jones   D, Simpson R, Hylleberg B, Draeger E, Bolinder. Effects of QD insulin   detemir or neutral protamine Hagedorn on blood glucose control in   people with type 1 diabetes mellitus using a basal-bolus regimen. J Clin Ther 2004;26:724–36.  
  38.  
  39. Standl   E, Lang H, Roberts A. The 12-month efficacy and safety of insulin   detemir and NPH insulin in basal-bolus therapy for the treatment of   type 1 diabetes. Diab Tech Ther 2004;6:579–88.  
  40.  
  41. UK   Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose   control with sulphonylureas or insulin compared with conventional   treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes   (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837–53.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky