Kardiovaskulární bezpečnost koxibů

Číslo: 1 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Nežádoucí účinky
Obor: Kardiologie
Autoři: MUDr. Šárka Forejtová, MUDr. Tomáš Doležal1
Autoři - působiště: Revmatologický ústav, Praha
1 Farmakologický ústav 3. LF UK, Praha

Souhrn

Selektivní inhibitory cyklooxygenázy-2 (COX-2) neboli koxiby byly vyvinuty jako alternativa podávání konvenčních neselektivních nesteroidních antirevmatik (NSA) za účelem snížení rizika vzniku gastrointestinálních komplikací při zachování srovnatelného účinku.

Úvod

Selektivní inhibitory cyklooxygenázy-2 (COX-2) neboli koxiby byly vyvinuty jako alternativa podávání konvenčních neselektivních nesteroidních antirevmatik (NSA) za účelem snížení rizika vzniku gastrointestinálních komplikací při zachování srovnatelného účinku. Bezpečnost podávání prvních koxibů, tj. celecoxibu a rofecoxibu, v oblasti horního gastrointestinálního traktu byla prokázána v rozsáhlých klinických studiích, a to ve studii CLASS [1] (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) a ve studii VIGOR [2] (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research). V souvislosti se studií VIGOR se však poprvé začalo hovořit o kardiovaskulární (KV) bezpečnosti podávání rofecoxibu a potažmo všech koxibů. V této studii byl totiž překvapivě zaznamenán vyšší výskyt nefatálního infarktu myokardu (IM) u pacientů, kteří dostávali rofecoxib (0,5 %), v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni naproxenem (0,1 %), p < 0,01. [3] Od zveřejnění těchto výsledků se o otázce možného KV rizika při podávání koxibů celosvětově široce diskutovalo a diskutuje, přičemž zprávy z jednotlivých studií byly značně rozdílné a často rozporuplné.


Obrázek č. 1

ft

Šokující překvapení však přineslo v září roku 2004 sdělení společnosti Merck&Co., Inc., o dobrovolném globálním stažení rofecoxibu z trhu. K tomuto rozhodnutí vedly společnost výsledky tříleté, placebem kontrolované studie APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx), [27] která ověřovala účinek rofecoxibu na recidivu výskytu polypů v tlustém střevě. Studie prokázala zvýšené riziko výskytu potvrzených KV příhod po 18 měsících nepřetržitého podávání rofecoxibu v dávce 25 mg denně v porovnání s placebovou skupinou (kumulativní incidence KV příhod byla 7,5 na 1 000 pacientů dostávajících placebo a 15 na 1 000 pacientů léčených rofecoxibem). Kardiotoxicitu rofecoxibu pak potvrdila metaanalýza 18 randomizovaných a 11 observačních studií, která zjistila, že již koncem roku 2000 bylo možno prokázat zvýšené relativní riziko (RR) vzniku KV příhod při terapii rofecoxibem, jež činí 2,3 (95% interval spolehlivosti [confidence interval – CI]: 1,22 – 4,33; p = 0,010), o jeden rok později pak bylo RR 2,24 (95% CI: 1,24 – 4,02; p = 0,007). [4] Přesná příčina zvýšeného výskytu KV příhod při podávání rofecoxibu je stále nejasná. Diskutuje se, zda je tento účinek dán nějakou specifickou vlastností molekuly rofecoxibu, nebo zda se jedná o tzv. „class effect“ celé skupiny koxibů.


Obrázek č. 2

ft

Klinické a epidemiologické studie ověřující kardiovaskulární bezpečnost rofecoxibu a celecoxibu

Zatímco ve studii VIGOR bylo prokázáno zvýšené riziko vzniku nefatálního IM u pacientů léčených rofecoxibem, v obdobné studii CLASS s celecoxibem vyšší incidence kardiovaskulárních, cerebrovaskulárních či periferních vaskulárních příhod prokázána nebyla. [5] Také v metaanalýze celkem 15 studií s osteoartrózou a revmatoidní artritidou, porovnávající výskyt závažných KV příhod u téměř 32 000 pacientů léčených celecoxibem, placebem, naproxenem a ostatními NSA, nebylo zjištěno pro pacienty léčené celecoxibem signifikantně vyšší riziko vzniku těchto komplikací. [5]


Obrázek č. 3

ft

Otázkou KV toxicity koxibů se zabývala i řada rozsáhlých epidemiologických studií. Některé z nich potvrzovaly vyšší kardiotoxicitu rofecoxibu v porovnání s ostatními NSA, celecoxibem a placebem, žádná pak neprokázala vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod u pacientů léčených celecoxibem (tabulky 1 a 2). V rozsáhlé retrospektivní populační studii vycházející z údajů TennCare (Tennessee Medical Programme) nebylo prokázáno zvýšené riziko vzniku závažných KV příhod u pacientů, kteří byli léčeni naproxenem, ibuprofenem, celecoxibem, a rofecoxibem podávaným v dávce ≤ 25 mg, v porovnání s jedinci, kteří NSA neužívali. Pro dávku > 25 mg rofecoxibu denně však bylo RR 1,70 (95% CI: 0,98 – 2,95; p = 0,058) v porovnání s pacienty bez NSA. Mezi novými uživateli rofecoxibu se RR zvýšilo až na 1,93 (95% CI: 1,09 – 3,42; p = 0,024). Také studie D. Salomona, což byla další retrospektivní observační studie, sledující výskyt IM u pacientů ve věku ≥ 65 let, která prokázala, že pacienti léčení rofecoxibem měli vyšší riziko vzniku IM v porovnání s pacienty léčenými celecoxibem a s těmi, kteří NSA neužívali. [7] Toto riziko bylo závislé na dávce rofecoxibu (signifikantní zvýšení při dávce > 25 mg denně) a bylo zvýšeno více v prvních 90 dnech podávání rofecoxibu. V této studii nebyl zjištěn vyšší výskyt IM u pacientů léčených celecoxibem v porovnání s pacienty bez NSA.


Obrázek č. 4

ft

Negativní vliv koxibů na vznik IM naopak nepotvrdila tříletá retrospektivní observační studie Mamdaniho a spol. [8] Týž autor a jeho spolupracovníci však uveřejnili výsledky další retrospektivní observační studie, která tentokrát sledovala výskyt srdečního selhání u pacientů starších než 66 let léčených koxiby a neselektivními NSA. Ze studie vyplývá, že riziko je zvýšené více pro pacienty léčené rofecoxibem a neselektivními NSA ve srovnání s pacienty bez NSA, přičemž bylo vyšší pro rofecoxib než pro neselektivní NSA. Pacienti léčení celecoxibem toto zvýšené riziko ve srovnání s pacienty bez NSA neměli. V porovnání s celecoxibem vývoj srdečního selhání zvyšují signifikantně více neselektivní NSA i rofecoxib. [9]


Obrázek č. 5

ft

David Graham předložil v srpnu loňského roku na mezinárodní konferenci pro farmakoepidemiologii v Bordeaux výsledky rozsáhlé epidemiologické studie, která sledovala riziko vzniku akutního IM a náhlé srdeční smrti u současných uživatelů COX-2 selektivních NSA a neselektivních NSA ve srovnání s těmi, kteří užívali tyto léky v minulosti. Studie prokázala třikrát vyšší výskyt vzniku akutního IM a náhlé smrti u pacientů léčených v současnosti rofecoxibem v dávce > 25 mg denně, pro celecoxib vyšší riziko zjištěno nebylo. Současně bylo prokázáno, že rofecoxib v dávce < 25 mg denně je spojen s 50% zvýšením rizika KV příhody v porovnání s celecoxibem, a to bez závislosti na jeho dávce. [28] Podobně studie Kimmela ukázala na vyšší výskyt nefatálního IM při léčbě rofecoxibem v porovnání s ostatními NSA, celecoxibem i v porovnání s osobami, které NSA neužívaly. Ani v této studii nebyl prokázán tzv. class-effect koxibů, neboť podávání celecoxibu nebylo spojeno s vyšším výskytem IM v porovnání s placebem ani s jinými NSA. [10]


Obrázek č. 6

ft

Překvapivá proto bylo zpráva z prosince loňského roku, kdy firma Pfizer zveřejnila nově obdržené výsledky o kardiovaskulární bezpečnosti celecoxibu, získané ze dvou dlouhodobých studií ověřujících účinek celecoxibu na prevenci vzniku karcinomu u familiární adenopatózní polypózy střev. Ve studii APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) [29] bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárních a cerebrovasklárních příhod při terapii celecoxibem v porovnání s placebem, zatímco ve druhé studii PreSAP (Prevention of Adenopatosus Polyps) toto zvýšené riziko při podávání celecoxibu prokázáno nebylo (tabulka 4). O několik dnů později pak následovala další překvapivá zpráva, kdy Národní instituty zdraví (National Institutes of Health) v New Yorku a americký Úřad pro potraviny a léčiva (Food and Drug Administration – FDA) oznámily výsledky studie ADAPT (Alzheimer Disease and Prevention Trial), [30] které se zúčastnilo 2 400 pacientů. Ve studii bylo zjištěno, že podávání celecoxibu v dávce 400 mg denně není spojeno se zvýšeným KV rizikem u starších pacientů. Výsledky této placebem kontrolované studie však poprvé v historii prokázaly 50% vzestup výskytu kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří byli léčeni naproxenem (tabulka 4), i když je nutné podotknout, že tato studie nebyla dokončena a nebyla ani koncipována k tomu, aby sledovala výskyt KV příhod. Výsledky jsou však pozoruhodné už proto, že v minulosti byla diskutována otázka spíše možného kardioprotektivního působení naproxenu. K dispozici jsou výsledky pěti nerandomizovaných observačních retrospektivních studií, z nichž ve třech případech byl kardioprotektivní účinek naproxenu potvrzen [11,12,13] a dvakrát vyloučen. [13,7] Je ovšem nutno podotknout, že tyto studie byly prováděny u různých populací, jež nebyly srovnatelné, a měly odlišné uspořádání, a tudíž je obtížné z jejich výsledků činit hlubší medicínské závěry.

Studie s ostatními koxiby

Bezpečnost podávání lumiracoxibu byla ověřena ve studii TARGET (Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial), která srovnávala bezpečnost podávání lumiracoxibu s naproxenem a ibuprofenem. Nebyl zjištěn signifikantní rozdíl ve výskytu všech KV příhod a IM ve skupině léčené lumiracoxibem, ibuprofenem nebo naproxenem, a to bez ohledu na současné užívání kyseliny acetylsalicylové. Ve větvi této studie, v níž byla porovnávána bezpečnost podávání lumiracoxibu s léčbou naproxenem, však byl pozorován jistý trend k vyššímu výskytu všech KV příhod a IM ve skupině léčené lumiracoxibem, rozdíl však nebyl signifikantní. [15]

V poslední době se diskutuje i o bezpečnosti podávání valdecoxibu. Z metaanalýzy 10 kontrolovaných klinických studií s valdecoxibem u pacientů s osteroartrózou a revmatoidní artritidou vyplývá, že valdecoxib podávaný v dávce 10 – 80 mg denně po dobu 6 – 52 týdnů nezvyšuje riziko vzniku trombotických příhod v porovnání s neselektivními NSA a s placebem, riziko není závislé ani na dávce valdecoxibu. [16] Výsledky jiné metaanalýzy, kterou předložil FitzGerald v listopadu loňského roku na schůzce AHA (American Heart Association), však prokazují, že valdecoxib zvyšuje riziko vzniku IM a cévních mozkových příhod (CMP) více než dvojnásobně (RR: 2,19; 95% CI: 1,19 – 4,03). Tato metaanalýza v sobě zahrnuje kromě Whiteovy studie [16] i dvě studie u pacientů po koronárním bypassu (coronary artery bypass graft – CABG). Výsledky první studie, která sledovala účinnost podávání parecoxibu a následně valdecoxibu v léčbě bolesti u pacientů po CABG, byly publikovány v roce 2003 a prokazují jen nesignifikantně vyšší výskyt IM a CMP u pacientů léčených parecoxibem a valdecoxibem v porovnání s placebem. [17]

Výsledky druhé studie s pacienty po CABG prokazují vyšší výskyt infarktu myokardu u pacientů léčených parecoxibem a valdecoxibem v porovnání s placebem (RR vs placebo 2,88; 95% CI 0,84 – 9,9). [31]

Závěry obou studií vedly FDA k prohlášení, že podávání parecoxibu i valdecoxibu je kontraindikováno u pacientů, kterým byl proveden CABG.

V otázce nových koxibů (valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib) je třeba vyčkat výsledků studií o dostatečné délce, které mají kardiovaskulární bezpečnost jako svůj primární cíl (např. MEDAL s etoricoxibem).

Vliv koxibů na vývoj hypertenze

Zvýšené riziko vzniku KV nežádoucích účinků může být dáno i vlivem koxibů na vývoj hypertenze. Riziko nového výskytu hypertenze u starších pacientů sledovala retrospektivní populační studie Salomona a spol. [18] Studie prokázala, že podávání rofecoxibu je spojeno s vyšším rizikem nového výskytu hypertenze v porovnání s celecoxibem, ostatními NSA i placebem. Nebylo zjištěno vyšší riziko výskytu hypertenze u jedinců léčených celecoxibem. Také dvě studie SUCCESS (Successive Celecoxib Efficacy and Safety Studies), a to SUCCESS-VI [19] i SUCCESS-VII, [20] prokázaly signifikantně vyšší vývoj hypertenze ve skupině léčené rofecoxibem v dávce 25 mg 1x denně v porovnání s celecoxibem v dávce 200 mg 1x denně (v první studii 17 % vs 11 %, p = 0,032, ve druhé studii 14,9 % vs 6,9 %, p < 0,05). Podobné výsledky ukázala retrospektivní studie TK, v níž byl prokázán statisticky významný vzestup systolického TK u pacientů léčených rofecoxibem po dobu tří měsíců (+4,76 mm Hg, p = 0,044), zatímco u pacientů léčených celecoxibem systolický TK nevýznamně poklesl (–1,15 mm Hg). [21]

Koncem ledna tohoto roku byly publikovány výsledky studie CRESCENT, ve které byli diabetici trpící hypertenzí rozděleni na skupiny léčené rofecoxibem v dávce 25 mg (n = 138), celecoxibem v dávce 200 mg (n = 136) a naproxenem v dávce 500 mg 2x denně (n = 130). [24] Po 6 týdnech sledování stoupl v rofecoxibové skupině významně systolický krevní tlak (ze 130,3 na 134,5 mm Hg; p < 0,001), zatímco ve skupině léčené celecoxibem a naproxenem zůstal nezměněn. Ve skupině rofecoxibu se při ambulantním monitorování krevního tlaku vyskytovala po 6 týdnech u 30% pacientů hypertenze, což je významně více než ve skupině léčené celecoxibem (obrázek 2).


Obrázek č. 7

ft

Vliv koxibů na endoteliální dysfunkci

V poslední době se objevují zprávy o tom, že selektivní inhibitory COX-2 by mohly mít v jistých případech i kardioprotektivní účinek. Existují studie, které prokazují, že celecoxib zlepšuje endoteliální funkci u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a s hypertenzí. Skupina lékařů vedená prof. Ruschitzkou v jedné práci prokázal, že celecoxib v dávce 200 mg 2x denně po 14 dnech podávání pacientům s těžkou ICHS signifikantně zlepšoval endotel-dependentní vazodilataci měřenou pomocí ultrasonografie s vysokým rozlišením a zároveň snižoval koncentraci vysoce senzitivního CRP a oxidovaného LDL. [22] V jiné studii bylo prokázáno příznivé ovlivnění endoteliální dysfunkce po podávání celecoxibu u pacientů s hypertenzí. [23] Tyto výsledky tak naznačují, že by celecoxib mohl dokonce zpomalovat vývoj aterosklerózy u rizikových pacientů.

Mechanismy kardiovaskulárních účinků koxibů

Nový pohled na interakci koxibů s kardiovaskulárním systémem přinesla nedávná publikace Waltera a spol., [26] v níž byl sledován vliv koxibů a neselektivních NSA na prooxidační aktivitu a následnou lipoperoxidaci, která je základním procesem při ateroskleróze. Autoři zjistili rozdíl mezi sulfonovými koxiby (rofecoxib, etoricoxib), které oproti sulfonamidovým koxibům (celecoxib, valdecoxib) a neselektivním NSA (ibuprofen, diclofenac, naproxen) významně potencovaly oxidaci částic LDL, zvyšovaly tvorbu isoprostanů (jako výsledek zvýšené tvorby kyslíkových radikálů) a snižovaly plazmatickou antioxidační kapacitu. Je třeba si uvědomit, že cyklooxygenáza (COX) je membránově vázaný enzym a logicky nastává přímá interakce jejích inhibitorů s lipidovou dvojvrstvou. Lumiracoxib nebyl v uvedené studii zkoumán.

Dalším směrem, který se snaží vysvětlit kardiovaskulární účinky koxibů, je otázka rovnováhy prostaglandinů v cévní stěně. Nepochybně existuje určitá rovnováha mezi produkcí tromboxanu A2 (TXA2) jako proagregačního a vazokonstrikčního působku, jehož produkce je závislá na COX-1, a prostacyklinu (PGI2), který je naopak antiagregačním a vazokonstrikčním působkem a je produkován především COX-2. Podle teorie, kterou zastávají především FitzGerald a Furberg, vytváří selektivní inhibice COX-2 nerovnováhu ve prospěch vazokonstrikčních a proaterogenních procesů.

Zde mohou hrát roli farmakokinetickofarmakodynamické vlastnosti koxibů. Zatímco rofecoxib má dlouhý biologický poločas eliminace a pomalou disociaci z aktivního místa COX, celecoxib a valdecoxib mají kratší biologický poločas eliminace. Právě kratší biologický poločas a rychlejší disociace z aktivního místa COX mohou umožnit rychlejší obnovu endoteliální tvorby prostacyklinu a zachování rovnováhy prostaglandinů v cévní stěně.

Zjednodušeně řečeno, endoteliální dysfunkce znamená brzké stadium aterosklerotického procesu. Při následné pokračující tvorbě aterosklerotického plaku byla popsána zvýšená exprese obou forem COX, což odráží zánětlivou povahu celého procesu.

Jak již bylo zmíněno, skupina vedená prof. Ruschitzkou zjistila, že celecoxib oproti placebu významně zlepšoval endoteliumdependentní vazodilataci brachiální tepny.22 V následné experimentální práci táž skupina našla významné rozdíly mezi celecoxibem, který normalizoval vazodilatační odpověď a upravoval funkci oxidu dusného, a rofecoxibem, který tento účinek postrádal. [25]

Nabízí se tedy otázka, zda nemůžeme hledat vysvětlení pro rozdíl v kardiovaskulárních účincích mezi celecoxibem a rofecoxibem, jak jej přinesly epidemiologické studie, právě v příznivém účinku celecoxibu na endoteliální dysfunkci, která je přítomna u pacientů se zvýšeným rizikem. V hledání odpovědi na tuto otázku přinesou pomoc také výsledky probíhající rozsáhlejší klinické studie.

Závěr, stanovisko FDA a EMEA

Od zveřejnění výsledků studie VIGOR, a zvláště pak po oznámení společnosti Merck & Co., Inc. o dobrovolném celosvětovém stažení rofecoxibu z trhu, jsou otázky týkající se kardiovaskulární bezpečnosti jednotlivých představitelů COX-2 selektivních NSA a problémy tzv. class effectu celé skupiny koxibů celosvětově široce a bouřlivě diskutovány. Výsledky jednotlivých klinických i epidemiologických studií týkající se bezpečnosti jejich podávání jsou značně rozporuplné. Vzhledem k nedávno zveřejněným výsledkům studie ADAPT, které by mohly svědčit pro vyšší kardiovaskulární riziko naproxenu, se ovšem otevírá otázka, zda se problém možné kardiotoxicity nerozšiřuje na všechna NSA, a zda místo diskuze o možném „class effectu“ koxibů není třeba mluvit o class effectu celé skupiny NSA. Podobné úvahy podporují například výsledky dosud nepublikovaných observačních studií, jejichž výsledky byly prezentovány dr. Davidem Grahamem, a které předpokládají zvýšené KV riziko i u dalších NSA (např. u indometacinu, meloxicamu, sulindacu). [32] Celkově však lze konstatovat, že zvýšené kardiovaskulární riziko tzv. preferenčních i neselektivních NSA nebylo dosud prokázáno, neexistují však prospektivní studie, které by se u jednotlivých léčiv touto problematikou přímo zabývaly. K vydání definitivního stanoviska o možném negativním vlivu všech koxibů i ostatních NSA na KV aparát bude potřeba provést prospektivní dlouhodobé placebem kontrolované studie s jednotlivými NSA.

Problematikou kardiotoxicity koxibů se zabývala FDA na zasedání v únoru 2005, kdy vydala své současné stanovisko k uvedenému problému. Při jednání zazněla kritika postupů FDA po zveřejnění signálu o vyšším riziku infarktu myokardu ve studii VIGOR v roce 2000. Podle názoru komise užitek při užívání tzv. koxibů dosud převažuje nad riziky jejich podávání, a to vzhledem k jejich větší gastrointestinální bezpečnosti. Proto členové komise velkou většinou hlasovali, aby celecoxib zůstal na trhu v USA, nadpoloviční většinou pak komise doporučila i další užívání valdecoxibu a rofecoxibu (etoricoxib nebyl FDA dosud schválen). Bylo však doporučeno zpřísnit varování pro KV rizika koxibů a omezit reklamu cílenou na pacienta. Všechna NSA dle názorů komise potenciálně zvyšují KV riziko, některé z nich, jako je naproxen v dávce 500 mg 2x denně nebo celecoxib v dávce 200 mg denně se zdají být bezpečnější v porovnání s ostatními (rofecoxibem, valdecoxibem, diclofenakem nebo ibuprofenem). Současné podávání kyseliny acetylsalicylové nechrání pacienta před vznikem KV příhody při užíváním koxibů, a proto komise nedoporučuje podávat tuto kombinaci. KV riziko se zvyšuje při vyšších dávkách koxibů a při jejich delším podávání, proto mají být koxiby podávány v co nejmenších účinných dávkách, a po co nejkratší dobu, nemají je užívat vysoce rizikoví pacienti.

Také evropská komise EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) vydala 17. února 2005 své rozhodnutí ohledně podávání koxibů. Všechny koxiby je kontraindikováno podávat u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS), chronickým srdečním selháním NYHA II – IV a cerebrovaskulárním onemocněním, etoricoxib nesmí být kromě toho podáván u pacientů se špatně korigovanou hypertenzí. Zvýšené opatrnosti je třeba při předpisu COX-2 selektivních inhibitorů u pacientů s přítomností rizikových faktorů pro vznik ICHS, jako je hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus a kouřáků, stejně tak jako u pacientů s chorobou periferních tepen. Také tato komise doporučuje lékařům podávat co nejnižší účinné dávky koxibů, a to co nejkratší dobu.

Závěrem je tedy třeba zdůraznit, že koxiby byly vyvinuty za účelem snížení rizika vzniku gastrointestinálních komplikací, které pacienty užívající NSA ohrožují, a že je tedy na ošetřujícím lékaři, aby vždy u jednotlivého pacienta zvážil poměr přínosu a rizika podávaného léčiva.

Literatura

     
  1. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al.   Gastointestinal toxicity with celecoxib vs. nonsteroidal   anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis’   the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib long-therm   arthritis safety study. JAMA 2000;284:1247–55.  
  2.  
  3. Bombardier   C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal   toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid   arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000;343:1520–8.  
  4.  
  5. FDA   Advisory Committee. Cardiovascular safety review of rofecoxib. Dostupné   na:   http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b2_06_cardio.pdf.
  6.  
  7. Jüni P, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004;364:2021–9.  
  8.  
  9. White   WB, Faich G,Whelton A, et al. Comparison of thrombotic events in   patiens treated with celecoxib, a cyclooxygenase-2 specific inhibitor,   versus ibuprofen and diclofenac. Am J Cardiol 2002;89:425–30.  
  10.  
  11. Ray   WA, Stein CM, Daugherty JR, et al. COX-2 selective nonsteroidal   anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary hearth disease. Lancet 2002;360:1071–3.  
  12.  
  13. Solomon   DH, Schneeweiss S, Glynn RJ, et al. Relationship between selective   cyclooxygenase-1 inhibitors and acute myocardial infarction in older   adults. Circulation 2004;109:2068–73.  
  14.  
  15. Mamdani M,   Rochon P, Juurlink DN, et al. Effect of selective cyclooxygenase 2   inhibitor and naproxen on short-term risk of acute myocardial   infarction in the elderly. Arch Intern Med 2003;24:481–6.  
  16.  
  17. Mamdani   M, Juurlink DN, Lee DS, et al. Cyclooxygenase-2 inhibitors versus   non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and congestive   heart failure outcomes in elderly patients: a population-based cohort   study. Lancet 2004;363:1751–6.  
  18.  
  19. Kimmel SE, Berlin   JA, Reilly M, et al. Patiens exposed to rofecoxib and celecoxib have   different odds of nonfatal myocardial infarction. Ann Intern Med 2005;142:157–64.  
  20.  
  21. Solomon DH, Glynn RJ, Levin R, Avorn J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002;162:1099–1104.  
  22.  
  23. Watson   DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Lower risk of tromboembolic   cardiovascular events with naproxen among patients with rheumatoid   arthritis. Arch Intern Med 2002;162:1105–10.  
  24.  
  25. Rahme W, Pilote L, LeLorier J. Association between naproxen use and protection against acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002;162:1111–5.  
  26.  
  27. Ray   WA, Stein CM, Hall K, Daugherty JR, Griffin MR. Nonsteroidal   anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an   observational cohort study. Lancet 2002;359:118–23.  
  28.  
  29. Farkouh   ME, Kirshner H, Harrington RA, et al.Comparison of lumiracoxib with   naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and   Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes:   randomised controlled trial. Lancet 2004;364:675–84.  
  30.  
  31. White   WB, Strand V, Roberts R, Whelton A. Effect of the cyclooxygenase-2   specific inhibitor valdecoxib versus nonsteroidal antiinflammatory   agents and placebo on cardiovascular thrombotic events in patients with   arthritis. Am J Ther 2004;11:244–50.  
  32.  
  33. Ott E,   Nussmeier NA, Duke PC, et al. Efficacy and safety of the cyclooxygense   2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary   artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surgery 2003;125:1481–92.  
  34.  
  35. Solomon DH, Schneeweiss S, Levin R, Avorn J. Relationship. between COX-2 specific inhibitors and hypertension. Hypertension 2004;44:1–6.  
  36.  
  37. Whelton   A, Fort JG, Puma JA, et al. Cyclooxygenase-2 specific inhibitors and   cardiorenal function: a randomized, controlled trial of celecoxib and   rofecoxib in older hypertensive osteoarthritis patients. Am J Ther 2001;8:85–95.  
  38.  
  39. Whelton   A, White WB, Bello AE, Puma JA, Fort JG. Effects of celecoxib and   rofecoxib on blood pressure and edema in patients ≥65 years of age with   systemic hypertension and osteoarthritis. Am J Cardiol 2002;90:959–63.  
  40.  
  41. Cho J, Cooke C, Proveaux W. A retrospective review of the effect of COX-2 inhibitors on blood pressure change. Am J Ther 2003;10:311–7.  
  42.  
  43. Chenevard   R, Hürlimann D, Ruschitzka F, et al. Selective COX-2 inhibition   improves endotelial function in coronary artery disease. Circulation 2003;107:405–9.  
  44.  
  45. Widlansky   ME, Price DT, Vita JA, et al. Short- and long-term COX-2 inhibition   reverses endotelial dysfunction in patients with hypertension. Hypertension 2003;42:310–5.  
  46.  
  47. Sowers   JR, et al. The effects of cyclooxygenase 2 inhibitors and nonsteroidal   anti-inflammatory therapy on 24-hour blood pressure in patients with   hypertension, osteoarthritis, and type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2005;165:161–8.  
  48.  
  49. Hermann   M, et al. Differential effects of selective cyclooxygenase-2 inhibitors   on endothelial function in salt-induced hypertension. Circulation 2003;108:2308–11.  
  50.  
  51. Walter   MF, et al. Sulfone COX-2 inhibitors increase susceptibility of human   LDL and plasma to oxidative modification: comparison to sulfonamide   COX-2 inhibitors and NSAIDs. Atherosclerosis 2004;177:235–43.  
  52.  
  53. Bresalier   RS, Sander RS, Juan H, et al. Cardivascular events associated with   rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;352.  
  54.  
  55. Graham   DJ, Campen D, Hui R, et al. Risk of acute myocardial infarction and   sudden cardiac death in patiens treated with cyclo-oxygenase 2   selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs:   nested case-control study. Lancet 2005;365:475–81.  
  56.  
  57. Salomon   SD, McMurray JJV, Pfeffer MA, et al. Cardiovascular risk associated   with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005;352.  
  58.  
  59. Pfizer.   A double-blind randomized placebo-controlled comparative study of   celecoxib (SC-58635) for the inhibition of progresiion of Alzhemier_s   disease, protocol IQ5-97-02-001 (Accepted February 12, 2005 at   http://WWW.clinicalstudyresults.org/documents/company-study 76 0.pdf.
  60.  
  61. Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT, et al. Complication of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med 2005;352.  
  62.  
  63. Dostupné na ACR Hotline „Cardiovascular complications relatedto COX-2 inhibitors“ September 2004, www.rheumatology.org.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky