Valdecoxib

Číslo: 1 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Revmatologie
Autoři: Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., MUDr. Jiří Slíva1, MUDr. Tomáš Doležal1
Autoři - působiště: Revmatologický ústav, Praha, 1 Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

Souhrn

Valdecoxib je zástupcem tzv. druhé generace koxibů, tedy selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2 (COX-2). Je to nesteroidní antiflogistikum/antirevmatikum (NSA) určené k perorálnímu způsobu aplikace. Bezpochyby zajímavá je rovněž skutečnost, že se jedná o aktivní substanci parenterálně podávaného parecoxibu.

Charakteristika

Valdecoxib je zástupcem tzv. druhé generace koxibů, tedy selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2 (COX-2).

Valdecoxib je v České republice dostupný pouze pod jedním obchodním označením, a sice jako Bextra. Mezi jeho hlavní indikace patří léčba revmatických onemocnění – revmatoidní artritidy (RA) a osteoartrózy (OA), a také léčba primární dysmenorhey.

Mechanismus účinku

Valdecoxib je nesteroidní antiflogistikum/antirevmatikum (NSA) určené k perorálnímu způsobu aplikace. Bezpochyby zajímavá je rovněž skutečnost, že se jedná o aktivní substanci parenterálně podávaného parecoxibu.

Cyklooxygenáza-1 (COX-1) je konstitutivně přítomná ve většině tkání a hraje důležitou úlohu při tvorbě prostaglandinů v ledvinách, krevních destičkách či žaludeční sliznici. Inhibice této izoformy bývá často spojována se vznikem nežádoucích účinků typických pro klasická neselektivní NSA, mezi něž patří zejména krvácivé stavy a gastrotoxicita. Naproti tomu, inducibilní COX-2 se vyskytuje především v místech zánětu, a četné studie nasvědčují tomu, že její inhibice je zodpovědná právě za onen žádoucí analgetický i protizánětlivý účinek. Valdecoxib se svojí afinitou k těmto enzymovým izoformám řadí mezi tzv. selektivní inhibitory cyklooxygenázy-2 (COX-2).


Obrázek č. 1

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Vliv na COX-2

Ve studiích prováděných in vitro bylo zjištěno, že koncentrace valdecoxibu potřebná k 50% inhibici enzymové aktivity (IC50) je více než 20 000krát nižší pro COX-2 než pro COX-1 (0,005 a 140 µmol/l). [1] Oproti tomu ve studiích ex vivo s lidskou krví byla IC50 pro COX-2 vyšší až o dva řády – hodnoty odpovídaly koncentracím 0,89 a 25,4 µmol/l. [2]


Obrázek č. 2

Analgetický účinek

Analgetická účinnost valdecoxibu byla v experimentech na zvířatech zkoumána celkem na třech rozdílných modelech zánětu, přičemž zjištěná dávka valdecoxibu nutná ke zmírnění projevů zánětu alespoň o 50 % (ED50) činila 0,05 až 10,2 mg/kg. Poměrně široké rozpětí ED50 je dáno typem zvoleného zánětlivého modelu.

Analgetická účinnost valdecoxibu byla testována rovněž v řadě velkých klinických studií, o jejichž výsledcích bude pojednáno níže.

Vliv na trombocyty

Inhibice trombocytů je velmi dobře popsaný účinek klasických nesteroidních antiflogistik/antirevmatik. Nicméně studie zaměřené na tuto problematiku naznačují pouze minimální vliv selektivně působících inhibitorů COX-2.


Obrázek č. 3

Dvojitě zaslepené randomizované studie s valdecoxibem provedené u zdravých dobrovolníků popisují, že valdecoxib nemá výraznější účinek nejen na funkci trombocytů, ale že neovlivňuje ani dobu krvácivosti. V jedné z těchto studií bylo 62 dobrovolníků rozděleno do čtyř skupin, v nichž byly po dobu jednoho týdne podávány valdecoxib 40 mg 2x denně, naproxen 500 mg, diclofenac 75 mg či placebo. Zatímco valdecoxib neměl statisticky významný vliv na agregační schopnost destiček, krvácivost ani na hodnotu tromboxanu TXB2, neselektivně působící naproxen (p < 0,001) i diclofenac (p < 0,05) významně inhibovaly agregaci. [3]

Ve studii se zdravými seniory (staršími 65 let) byl valdecoxib 40 mg 2x denně porovnáván proti ibuprofenu 800 mg 3x denně a proti placebu. Podobně jako ve studii předchozí, ani v této studii valdecoxib výrazně neovlivnil funkci destiček, krvácivost ani sérovou hladinu TXB2. Naproti tomu užívání ibuprofenu vedlo k výraznému poklesu agregability destiček, prodloužení doby krvácivosti (p < 0,013) a poklesu sérového tromboxanu (p < 0,026). [4]

Farmakokinetika

Nástup klinického účinku je udáván během jedné hodiny v případě dysmenorey a v průběhu dvou hodin v případě RA.

Biologická dostupnost valdecoxibu po perorálním podání se pohybuje okolo 83 % v porovnání s nitrožilní aplikací téže látky. Maximální plazmatické koncentrace (cmax) 161,1 µg/l je obvykle dosaženo již s odstupem dvou hodin (2,25 h) od aplikace. Ustálené plazmatické koncentrace je možné pozorovat již čtvrtý den pravidelného užívání. Hodnota plochy pod křivkou (AUC24h) byla stanovena na 1 479,0 µg.h/l.

V krvi je valdecoxib vázán až z 98 % na bílkoviny plazmy, s hodnotami distribučního objemu 83 l/kg. Dále podléhá výraznému metabolismu zprostředkovanému zejména jaterními cytochromy CYP 3A4 a 2C9. Na těchto izoenzymech a dále také na CYP 2C19 působí zároveň jako jejich slabý inhibitor. [5]

Z organismu se vylučuje převážně močí ve formě metabolitů. Pouze asi 5 % podané látky je vyloučeno v nezměněné podobě. Celková tělesná clearance dosahuje hodnot 6 l/h. Průměrná hodnota biologického poločasu eliminace (t1/2) je 8 až 11 hodin.

U žádné z výše uvedených hodnot nebyla zjištěna korelace s věkem ani pohlavím. [5]

Klinické zkušenosti

Klinická účinnost valdecoxibu byla ověřována v řadě randomizovaných, kontrolovaných studií, o to při léčbě chronické bolesti (osteoartróza a revmatoidní artritida) i v případě akutní bolesti (primární dysmenorhea, migréna a postoperační bolest).

Chronická bolest

Osteoartróza

Valdecoxib byl zkoušen v léčbě bolesti a dalších symptomů u osteoartrózy celkem ve čtyřech velkých randomizovaných studiích.6–9 Ve všech těchto studiích byl kromě placeba použit i aktivní komparátor – ve třech naproxen [6,7,8] a v jedné rofecoxib. [9] Valdecoxib byl účinnější než placebo v léčbě symptomů OA ve všech čtyřech studiích. Valdecoxib 10 mg 1x denně byl srovnatelně účinný jako naproxen 500 mg 2x denně a rofecoxib 25 mg 1x denně. Zvýšení dávky valdecoxibu na 20 mg denně již nevedlo k vyšší účinnosti. Na základě těchto výsledků je doporučovanou dávkou u OA 10 mg valdecoxibu 1x denně.

Revmatoidní artritida

Byly provedeny dvě velké randomizované studie u nemocných s revmatoidní artritidou. [10,11] Dávky valdecoxibu byly 10 – 40 mg denně, jako srovnávací lék sloužil naproxen v dávce 500 mg 2x denně [10] nebo diclofenac (SR) v dávce 75 mg 2x denně. [11] Měřeno indexem ACR 20 byl valdecoxib v dávkách 10 – 40 mg (46 – 49 %) účinnější než placebo (32 %). Valdecoxib byl stejně účinný jako srovnávací NSA naproxen a diclofenac. Zvýšení dávky valdecoxibu z 10 mg na 20 mg a 40 mg nepřinášelo již zvýšení účinku. Na základě těchto výsledků je u RA doporučovaná dávka 10 mg denně, s tím, že někteří pacienti mohou mít prospěch ze zvýšení dávky na 20 mg denně.

Akutní bolest

Primární dysmenorhea

Účinek valdecoxibu po podání jedné dávky 20 mg nebo 40 mg byl zkoušen oproti naproxenu a placebu ve dvou randomizovaných studiích. [12,13] V obou studiích byla celková úleva od bolesti hodnocena pomocí skóre TOTPAR (total of pain relief). Valdecoxib poskytuje v obou dávkách oproti placebu větší analgetický účinek s rychlejším nástupem a delším trváním. Účinek valdecoxibu byl srovnatelný s naproxenem.

Migréna

Valdecoxib byl zkoušen v indikaci střední a silné bolesti hlavy u migrény ve dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studiích. [14,15] Primárním kritériem bylo procento pacientů, u nichž se intenzita bolesti po 2 hodinách snížila na stupeň mírná či žádná. Podle tohoto kritéria byl valdecoxib 40 mg účinnější než placebo (p < 0,05). Valdecoxib byl účinnější také v léčbě dalších symptomů migrény, jako jsou nauzea, zvracení, fonofobie a fotofobie (p < 0,05).

Pooperační bolest

Valdecoxib byl zkoušen v indikacích pooperační bolesti v zubní chirurgii, ortopedii a všeobecné chirurgii. V indikaci bolesti po zubním chirurgickém výkonu (extrakce 2.a 3. moláru) v lokální anestezii byly provedeny čtyři randomizované kontrolované studie. V jedné studii byl valdecoxib stejně účinný jako kombinace 10 mg oxycodonu a 1 000 mg paracetamolu, pokud se týče velikosti analgetického účinku, který byl ovšem po valdecoxibu výrazně delší. [16] Zajímavou indikací je preoperační podání valdecoxibu, které je umožněno absencí vlivu valdecoxibu na krevní destičky a rizika krvácení. Preoperační podání valdecoxibu v dávce 10 – 80 mg bylo účinnější než podání placeba. [17] V další studii bylo hodnoceno analgetické působení valdecoxibu při podání 60 minut před zubní operací, 30 minut po zubní operaci a při nástupu bolesti. V této studii bylo podání valdecoxibu před chirurgickým výkonem nebo 30 minut po něm účinnější než podání až po nástupu bolesti. Na základě provedené studie lze preoperační podání doporučit. Možnost preoperačního podávání valdecoxibu byla testována i v indikaci bolesti u operace halluxů. Podání 45 – 75 minut před operací snížilo bolest o 30 % a po operaci prodloužilo čas do žádost pacienta, aby mu bylo podáno analgetikum. [18] V další studii byl valdecoxib podáván po artroplastice kolena, a to v dávkách 20 a 40 mg každých 12 hodin. Tato léčba vedla k signifikantnímu snížení potřeby podávání opioidů (morfinu), snížení bolesti a zlepšení spokojenosti pacienta s podávanou léčbou. [19] Ve studii u artroplastiky kyčle byl valdecoxib podáván v dávce 20 – 40 mg preoperačně a dále pooperačně v dávce 20 – 40 mg 2x denně. Tato léčba vedla opět k lepší analgezii při snížení spotřeby opioidů. [20]

Bezpečnost a snášenlivost

Snášenlivost valdecoxibu byla pečlivě monitorována ve všech studiích II. a III. fáze klinického zkoušení. Obecně lze uvést, že valdecoxib byl dobře snášen. K nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkům patřily bolesti hlavy, nevůle, gastrointestinální (GIT) obtíže a teploty. Tyto nežádoucí účinky byly většinou mírné a frekvencí srovnatelné jako při podávání placeba. Bezpečnost valdecoxibu v dávkách 5 – 40 mg během dlouhodobého podávání (až do 26 týdnů) byla hodnocena ve čtyřech studiích, do kterých bylo zařazeno 1 965 pacientů s RA a OA. [6,7,10,11] Nejčastějšími nežádoucími účinky, s incidencí vyšší než 5 %, byly GIT příznaky (bolest břicha, průjem, dyspepsie a nauzea), bolesti hlavy a respirační infekce. Incidence všech těchto nežádoucích účinků nebyla vyšší než u placeba, s výjimkou dyspepsie, která se ve studii s RA po dávce 40 mg vyskytovala častěji než po placebu (9,5 % vs 4,1 %, p < 0,5).10 Ve sdružené analýze více studií však výskyt GIT nežádoucích účinků po valdecoxibu (10 – 80 mg denně) nebyl vyšší než po placebu. [21] Výskyt GIT nežádoucích účinků v těchto studiích byl po komparativních léčivech (neselektivních NSA) vyšší než po valdecoxibu.


Obrázek č. 4

Gastrointestinální bezpečnost

Gastrointestinální bezpečnost NSA je dnes dle doporučení regulačních agentur prokazována: 1) incidencí vředů a lézí gastrointestinální sliznice hodnocených gastroskopicky a 2) výskytem komplikací NSA indukované gastropatie – tzn. krvácení, klinicky manifestních vředů, perforací a obstrukcí. Rozsáhlý program testování GIT bezpečnosti probíhal přesně podle těchto doporučení.

Incidence žaludečních a duodenálních vředů byla vyhodnocována v několika randomizovaných studiích kontrolovaných placebem a aktivním komparátorem. [22]

Incidence GIT vředů byla nižší u pacientů užívajících valdecoxib 10 – 40 mg denně než u pacientů užívajících diclofenac, [23,11] ibuprofen [23] nebo naproxen [24,7] (obrázky 4 a 5). Ve studii Pavelky a spol. byla incidence GIT vředů po 12 týdnech při léčbě valdecoxibem v dávce 20 mg denně 6 %, zatímco po diclofenaku 75 mg 2x denně 16 %. [11] Dále byly provedeny dvě sdružené analýzy – analýza deseti klinických studií v délce 6 – 26 týdnů [21] a analýza čtyř klinických studií v délce 4 týdnů [25] –, které obě podporují nálezy o větší GIT bezpečnosti valdecoxibu oproti neselektivním NSA.


Obrázek č. 5

Výskyt komplikací NSA gastropatie byl hodnocen metaanalýzou osmi randomizovaných studií v délce 12 – 26 týdnů a s dávkami 10 – 80 mg valdecoxibu denně. [26] Výskyt tzv. POB (perforace, obstrukce, krvácení) po valdecoxibu (0,68 %) byl třikrát nižší než po nespecifických NSA (1,96 %, p < 0,05) a nebyl zjištěn žádný rozdíl oproti placebu (0 %).

Renovaskulární bezpečnost

COX-1 a COX-2 jsou přítomny v ledvinách a mohou přispívat k renální hemodynamice. Blokáda renálních prostaglandinů může vyvolávat významné příznaky poruchy ledvin, jako jsou periferní otoky, zvýšení tlaku, zvýšení hmotnosti a vzácně i městnavé srdeční selhání. Byla provedena sdružená analýza devíti randomizovaných, kontrolovaných studií v délce 6 – 26 týdnů a s dávkami 10 – 40 mg denně, která neukázala vyšší incidenci hypertenze a otoků než u nespecifických NSA. [27] Nicméně v jedné studii byl u skupiny léčené supraterapeutickými dávkami valdecoxibu (80 mg denně) zaznamenán vyšší výskyt renovaskulárních nežádoucích účinků než po naproxenu 500 mg 2x denně. [28]

Kardiovaskulární bezpečnost

Kardiovaskulární bezpečnost valdecoxibu byla retrospektivně analyzována kombinací údajů ze čtyř randomizovaných, kontrolovaných studií v délce trvání do 3 měsíců. [27] Léčba valdecoxibem v dávce 10 – 80 mg denně (n = 1 945) nebyla spojena s vyšší incidencí závažných trombotických příhod (kardiálních, cerebrovaskulárních, periferních vaskulárních nebo arteriálních trombotických) než podávání naproxenu 500 mg 2x denně (n = 744) nebo placeba (n = 529). Další sdružená analýza 10 randomizovaných kontrolovaných studií u OA a RA, která zahrnovala 7 934 pacientů,[28] opět neukázala žádné rozdíly mezi valdecoxibem a nespecifickými NSA (naproxen, diclofenac, ibuprofen) v incidenci závažných trombotických příhod. Nicméně ve studii u pacientů, jimž byl proveden koronární bypass, byla vyšší incidence trombotických příhod u pacientů, kteří dostávali parecoxib/valdecoxib, než v kontrolní skupině pacientů na standardní léčbě. [29] Limitací studie je jednak skutečnost, že podávané dávky valdecoxibu byly vysoké (80 mg), a jednak to, že lék byl podáván vysoce rizikovým pacientům s mnoha dalšími rizikovými faktory ischemické choroby, takže generalizace těchto výsledků je obtížná.

Postmarketingové studie

V rámci postmarketingové farmakovigilance valdecoxibu byly pozorovány hypersenzitivní reakce včetně Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy, exfoliativní dermatitidy a erythema multiforme. [30,31] Byly zaznamenány i fatální příhody. [28] Valdecoxib je tudíž kontraindikován u nemocných se známou alergií na sulfonamidy, kyselinu acetylsalicylovou a nespecifická NSA.


Obrázek č. 6

Velké opatrnosti je třeba při jeho podávání nemocným s astmatem, zvláště aspirin-senzitivním. V roce 2002 americký Úřad pro potraviny a léčiva (Food and Drug Administration – FDA) doporučil změnu příbalového letáku a zavedl kontraindikaci pro pacienty se známou přecitlivělostí na sulfonamidy. [30]

Lékové interakce

Je známo, že látky ze skupiny NSA, tedy i valdecoxib, jsou schopny zadržovat tekutiny v organismu, což může ve výsledku vést ke sníženému terapeutickému účinku diuretik (týká se zejména kličkových diuretik) a antihypertenziv obecně. V kombinaci s inhibitory ACE může dojít k rozvoji hyperkalemie. Vzhledem k této popsané schopnosti zvyšovat objem cirkulujících tekutin v organismu, je třeba pečlivě monitorovat plazmatické koncentrace látek s úzkým terapeutickým rozmezím, zejména lithia. Podobně se na celou skupinu NSA vztahuje možnost nežádoucí reakce při konkomitantním podání ibandronátu, projevující se gastrotoxicitou. Zajímavá je rovněž interakce NSA s SSRI (selective serotine re-uptake inhibitors), jejichž společné podání může zvyšovat riziko krvácení.

Současné podání valdecoxibu s některými perorálními antidiabetiky (např. glibenclamid) může vést ke zvýšení jejich plazmatické koncentrace a riziku rychlejšího poklesu glykemie. Klíčovou roli v tomto procesu hraje valdecoxibem navozená inhibice izoenzymu 2C9, jehož prostřednictvím je glibenclamid biotransformován. Stejným mechanismem může dojít i ke zvýšení koncentrace warfarinu provázené prodlouženým protrombinovým časem.

Dávkování

V současné době jsou uznanými indikacemi valdecoxibu osteoartróza, revmatoidní artritida a bolest při primární dysmenorhei. Doporučované dávky u RA i OA jsou 10 mg denně, s tím, že u části pacientů může být přínosné zvýšení dávky na 20 mg denně. U primární dysmenorhei je doporučované dávkování 20 mg 2x denně podle potřeby (tabulka 2).


Obrázek č. 7

Diskuse a závěr

Valdecoxib je vysoce selektivní inhibitor COX-2 patřící do skupiny koxibů 2. generace. Jeho gastrointestinální snášenlivost a bezpečnost je lepší než u referenčních neselektivních NSA a metaanalýzy prokázaly i nižší výskyt závažných komplikací. Prospektivní studie na výskyt PUB či POB však zatím provedena nebyla. Jako i ostatní koxiby 2. generace prokázal valdecoxib vynikající analgetické schopnosti s velmi rychlým nástupem účinku a dlouhým trváním analgetického účinku, a to na modelech akutní i chronické bolesti.

Velmi diskutovaným problémem je otázka kardiovaskulární bezpečnosti koxibů obecně a tedy i valdecoxibu. Kardiovaskulární bezpečnost koxibů začala být intenzivně diskutována poté, kdy byly publikovány výsledky studie VIGOR s rofecoxibem, [32] která ukázala 4x vyšší výskyt infarktů myokardu po rofecoxibu než po naproxenu. V té době byly však také prováděny metaanalýzy řady dalších studií s rofecoxibem, jež vyšší riziko trombotických příhod nepotvrzovaly. Na podzim 2004 byl však rofecoxib náhle stažen z distribuce výrobcem, a to na základě průběžné analýzy dlouhodobé studie s rofecoxibem u familiární adenomatózní polypózy, ve které byl po 18 měsících patrný dvojnásobný výskyt trombotických příhod oproti placebu. Zároveň byly publikovány výsledky kohortové studie velké pojišťovny z Kalifornie, které našly zvýšené riziko akutního infarktu myokardu a smrti u nemocných užívajících rofecoxib (odds 1,59; 95% CI: 1,10 – 2,32; p = 0,015). [33]

Zásadní otázkou, která zajímá každého klinika, samozřejmě je, zda jde o pouze o vliv rofecoxibu, či zda se jedná o účinek všech koxibů (tzv. class effect), nebo dokonce vliv všech nesteroidních antirevmatik. Pro tzv. class effect by mohl svědčit potenciální mechanismus účinku – COX-2 specifická léčiva potlačují v cévách tvorbu vazodilatačního prostacyklinu, neovlivňují však destičkový trombogenní tromboxan. Ve hře však mohou být i jiné mechanismy – např. vliv biologického poločasu eliminace, který je u rofecoxibu delší než u celecoxibu, nebo možný vliv na zvýšení krevního tlaku, které činní 3 – 5 mm a dochází k němu po všech NSA (selektivních i neselektivních). Samozřejmě nejvíce údajů v tomto smyslu je dostupných u celecoxibu. Ve studii CLASS nebyl po celecoxibu zaznamenán vyšší výskyt infarktů myokardu, rizikoví pacienti však užívali preventivní malé dávky kyseliny acetylsalicylové. [34] Vyšší výskyt trombotických příhod nebyl patrný ani z řady metaanalýz studií s celecoxibem v různých dávkách a indikacích, přičemž ovšem maximální doba pozorování nebyla delší než jeden rok. Výše zmíněná studie z Kalifornie naopak ukázala určitý protektivní účinek celecoxibu oproti rofecoxibu i u pacientů neužívající NSA (odds 0,84; 95% CI 0,67 – 1,04). [33] Některé studie ukázaly příznivý vliv celecoxibu na endoteliální dysfunkci. Zcela nedávno byly uveřejněny předběžné, průběžné výsledky dvou dlouhodobých studií s celecoxibem, z nichž jedna (APC) signalizuje vyšší riziko infarktu myokardu při podávání celecoxibu v dávkách 400 a 800 mg denně, druhá studie zvýšené riziko po celecoxibu neukazuje. [35]

Zcela nový pohled na potenciální kardiotoxicitu koxibů ovšem přináší studie ADAPT. V této dlouhodobé prospektivní studii bylo nalezeno zvýšené riziko infarktů myokardu ve skupině léčené naproxenem, nikoli však ve skupině s celecoxibem. [36] Přitom naproxen byl do této doby považován za spíše protektivní (viz studie VIGOR a další). Otevírá se tedy otázka, zda zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod není společné všem NSA. Společným mechanismem účinku by mohlo být zmíněné obligátní zvýšení systolického i diastolického tlaku po NSA, které většinou činí 3 – 5 mm Hg, což již může být epidemiologicky významné. Bude proto nutné do budoucna provést dostatečně dlouhé, kontrolované studie i s neselektivními a preferenčními NSA a pátrat po možné kardiotoxicitě – protože „absence of evidence není evidence of absence“.

17. února 2005 vydala EMEA předběžné stanovisko k postavení inhibitorů COX-2. Domnívá se, že zvýšené kardiovaskulární riziko inhibitorů COX-2 je společné celé třídě léků (tzn. class effect). Doporučuje zavést tyto bezpečnostní restrikce pro inhibitory COX-2:

     
  1. Kontraindikovat COX-2 specifické léky u všech pacientů s:  
          
    • ischemickou chorobou srdeční,     
    •     
    • chronickým srdečním selháním třídy NYHA II – IV,     
    •     
    • cerebrovaskulárním onemocněním.
    •  
     
  2.  
  3. Opatrnost   u pacientů s rizikovými faktory ischemické choroby srdeční, tzn.   hypertenzí, hyperlipidemií, diabetem, u pacientů s periferní   aterosklerózou a u kuřáků.

V stejném termínu se na základě třídenního zasedání vyjádřila také FDA, která doporučila ponechat celecoxib, valdecoxib i rofecoxib (!) na trhu při zpřísnění preskripčních informací a zdůraznění potenciálního kardiovaskulárního rizika.

Definitivní odpověď přinesou až další prospektivní studie.

Co říci na závěr? Zaprvé je třeba zdůraznit, že lékař předepisující NSA by si měl být vědom stupně rizika pacienta jak pro vznik NSA indukované gastropatie, tak i pro vznik renovaskulárních a kardiálních nežádoucích účinků. Zadruhé je nutno poznamenat, že NSA se u nás podávají až příliš často i v situacích, kdy by bylo možné nalézt jiné řešení.

Valdecoxib je nové COX-2 selektivní NSA ze třídy koxibů 2. generace s vynikajícími analgetickými a protizánětlivými vlastnostmi a s lepší GIT snášenlivostí. Vyšší kardiotoxicita dávek 20 mg a méně nebyla prokázána. Jediný signál pro větší kardiotoxicitu je pro dávky 80 mg u kardiaků. Definitivní odpověď přinesou až další prospektivní a dlouhodobé studie. U rizikových pacientů je však nutné doporučit velkou opatrnost.

Literatura

     
  1. Sorbera LA, Leeson PA, Castaner J. Valdecoxib and parecoxib sodium. Drugs Future 2001;26:133–40.  
  2.  
  3. Talley   JJ, Brown DL, Carter JS, et al. 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]-   benzenesulfonamide, valdecoxib: a potent and selective inhibitor of   COX-2. J Med Chem 2000;43:775–7.  
  4.  
  5. Leese PT, Recker   D, Kuss ME. The novel COX-2 specific inhibitor, valdecoxib, does not   affect platelet function in healthy adults [abstract no.043]. European   Congress of Rheumatology, 2001 June 13–16; Prague, Czech Republic.   2001.
  6.  
  7. Leese PT, Recker D, Kuss ME. A double-blind,   placebo-controlled study to evaluate the effects of valdecoxib, a novel   COX-2 specific inhibitor, on platelet function in the elderly.   [abstract no.042] .European Congress of Rheumatology, 2001 June 13–16;   Prague, Czech Republic.
  8.  
  9. Ormrod D, Wellington K, Wagstaff AJ. Valdecoxib. Drugs 2002;62:2059–71.  
  10.  
  11. Makarowski   W, Zhao WW, Bevirt T, Recker DP. Efficacy and safety of the COX-2   specific inhibitor valdecoxib in the management of osteoarthritis of   the hip: a randomized, doubleblind, placebo-controlled comparison with   naproxen. Osteoarthritis Cartilage 2002; 10:290–6.  
  12.  
  13. Kivitz   A, Eisen G, Zhao WW, Bevirt T, Recker DP. Randomized placebo-controlled   trial comparing efficacy and safety of valdecoxib with naproxen in   patients with osteoarthritis. J Fam Pract 2002;51:530–7.  
  14.  
  15. Fiechtner   JJ, Sikes DH, Recker DP. A double-blind, placebo controlled dose   ranging study to evaluate the efficacy of valdecoxib, a novel COX-2   specific inhibitor, in treating the signs and symptoms of   osteoarthritis of the knee. European Congress of Rheumatology, 2001   June 13–16; Prague, Czech Republic. 2001; abstract OP0048.
  16.  
  17. Moskowitz RW, Jones JB. Valdecoxib 10 mg demonstrates a   rapid onset of action following a single dose in patients with OA of   the knee in a flare state. Ann Rehum Dis 2003;62:279 (abstract FRI0277).  
  18.  
  19. Bensen   W, Weaver A, Espinoza L et al. Efficacy and safety of valdecoxib in   treating the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: a randomized,   controlled comparison with placebo and naproxen. Rheumatology 2002;41:1008–16.  
  20.  
  21. Pavelka   K, Recker DP, Verburg KM. Valdecoxib is as effective as diclofenac in   the management of rheumatoid arthritis with a lower incidence of   gastroduodenal ulcers: results of a 26-week trial. Rheumatology 2003;42:1207–15.  
  22.  
  23. Daniels   SE, Talwalker S, Torri S, Snabes MC, Recker DP, Verburg KM. Valdecoxib,   a cyclooxygenase-2-specific inhibitor, is effective in treating primary   dysmenorrhea. Obstet Gyneco. 2002;100:350–8.  
  24.  
  25. Daniels   SE, Torri S, Desjardins PJ. Valdecoxib for treatment of primary   dysmenorrhea: a randomized, double-blind comparison with placebo and   naproxen. J Gen Intern Med, 2005;20:62–7  
  26.  
  27. Thomas H, Le V, Brown MT. Valdecoxib effectively treats a single moderate or severe acute migraine headache. Headache 2003;43:523–4 (abstract F14).  
  28.  
  29. Thomas   HM, Kudrow MD, Ashford EA. A phase III multicenter, randomized,   double-blind, parallel-group study of valdecoxib 40 mg vs placebo in   patients with multiple moderate or severe acute migraine headaches with   or without aura. Cephalgia 2003;23:697 (abstract).  
  30.  
  31. Daniels   SE, Desjardins PJ, Talwalker S, Recker DP, Verburg KM. The analgesic   efficacy of valdecoxib vs oxycodone/acetaminophen after oral surgery. J Am Dent Assoc 2002;133:611–21.  
  32.  
  33. Desjardins   PJ, Shu VS, Recker DP, Verburg KM, Woolf CJ. A single preoperative oral   dose of valdecoxib, a new cyclooxygenase-2 specific inhibitor,   relileves post-oral surgery or bunionectomy pain. Anesthesiology 2002;97:565–73.  
  34.  
  35. Daniels   S, Katz J, Bandy D, Jain R. Analgesic efficacy of valdecoxib in oral   surgery pain: a comparison of preoperative and postoperative dosing. J Pain 2003;4:81(abstract).  
  36.  
  37. Reynolds   LW, Hoo RK, Brill RJ, North J, Recker DP, Verburg KM. The COX-2   specific inhibitor, valdecoxib, is an effective, opioid-sparing   analgesic in patients undergoing total knee arthroplasty. J Pain Symptom Manage 2003; 25:133–141.  
  38.  
  39. Camu   F, Beecher T, Recker DP, Verburg KM. Valdecoxib, a COX-2-specific   inhibitor, is an efficacious, opioid-sparing analgesic in patients   undergoing hip arthroplasty. Am J Ther 2002;9:43–51.  
  40.  
  41. Eisen   G, Agrawal N, Kent JD, Recker DP. Valdecoxib has a GI safety and   tolerability profile superior to nonselective NSAIDs and similar to   placebo in arthritis patients under 55 years. Arthritis Rheum 2002;46:158–9 (abstract 334).  
  42.  
  43. Fenton   C, Keating GM, Wagstaff AJ. Valdecoxib: a review of its use in the   management of osteoarthritis, rheumatoid arthritis, dysmenorrhoea and   acute pain. Drugs 2004;64:1231–61.  
  44.  
  45. Sikes DH,   Agrawal NM, Zaho WW, Kent JD, Recker DP, Verburg KM. Incidence of   gastroduodenal ulcers associated with valdecoxib with valdecoxib   compared with that of ibuprofen and diclofenac in patients with   osteoarthritis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14:1101–11.  
  46.  
  47. Goldstein   JL, Kivitz AJ, Verburg KM, Recker DP, Palmer RC, Kent JD. A comparison   of the upper gastrointestinal mucosal effects of valdecoxib, naproxen   and placebo in healthy elderly subjects. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:125–32.  
  48.  
  49. Goldstein   JL, Kent J, Shu V, Maurath C, Recker D, Verburg K. Valdecoxib is less   ulcerogenic than conventional NSAIDs in osteoarthritis (OA) and   rheumatoid arthritis (RA) patients with high risk of peptic ulcer   disease. Gastroenterology 2002;122:A344 (abstract M1731).  
  50.  
  51. Goldstein   JL, Eisen GM, Agrawal N, Stenson WF, Kent JD, Verburg KM. Reduced   incidence of upper gastrointestinal ulcer complications with the COX-2   selective inhibitor, valdecoxib. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:527–38.  
  52.  
  53. Whelton   A, White WB, Kent JD, Verburg KM. Hypertension and edema rates in 6717   patients for the new COX-2 specific inhibitor, valdecoxib, versus   conventional nonspecific NSAIDS and placebo. Proccedings presented at   the American Society of Hematology. San Diego, CA, USA 2003.
  54.  
  55. White WB, Strand V, Roberts R, Whelton A. Effects of the   cyclooxygenase-2 specific inhibitor valdecoxib versus nonsteroidal   anti-inflammatory agents and placebo on cardiovascular thrombotic   events in patients with arthritis. Am J Ther 2004;11:244–50.  
  56.  
  57. Ott   E, Nussmeier NA, Duke PC et al. Efficacy and safety of the   cyclooxygenase 2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients   undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;125:1481–92.  
  58.  
  59. New Warnings for Bextra. FDA. Consum 2003;37:5.  
  60.  
  61. Glasser DL, Burroughs SH. Valdecoxib-induced toxic epidermal necrolysis in a patient allergic to sulfa drugs. Pharmacotherapy 2003;23:551–3.  
  62.  
  63. Bombardier   C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal   toxicity of rofecoxib and naproxen in patiens with rheumatoid   arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520–8.  
  64.  
  65. Graham   DJ, Campen D, Hui R, et al. Risk of acute myocardial infarction and   sudden cardiac death in patiens treated with cyclo-ogygenase selective   and non-selective drugs: nested case-control study. Lancet, January   2005 http://image.thelancet.com/extras/05art100web.pdf
  66.  
  67. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al.   Gastrointestinal toxicity of drugs for rheumatoid arthritis and   osteoarthritis. The CLASS study: a randomized, controlled trial. JAMA 2000;284:1247–99.  
  68.  
  69. Kaufman   M. Celebrex trial halted after finding of heart risk: FDA chief urges   patiens to ask about alternatives. Washington Post DEC 18,2004,Al
  70.  
  71. NIH News: Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs suspended in large Alzheimer’s disease prevention trial. December 2004.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky