Farmakoterapie akutního koronárního syndromu

Číslo: 2 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Kardiologie
Autoři: Prof. MUDr. Jan Vojáček, DrSc., FESC, FACC
Autoři - působiště: 1. interní klinika FN Hradec Králové

Souhrn

Vznik akutního koronárního syndromu (AKS) je projevem trombotické komplikace aterosklerózy věnčitých tepen. Klinicky se koronární trombóza projevuje jako nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo náhlá smrt.

Úvod

Vznik akutního koronárního syndromu (AKS) je projevem trombotické komplikace aterosklerózy věnčitých tepen. Klinicky se koronární trombóza projevuje jako nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo náhlá smrt. Podle nové definice je jako akutní infarkt myokardu hodnocen vzestup troponinu (T nebo I) nebo kardiospecifického izoenzymu kreatinkinázy (CK–MB) v souvislosti s ischemickými symptomy, změnami na EKG či koronární intervencí (tabulka 1). K vzestupu troponinu dojde již při nekróze velmi malého množství srdečního svalu (nad 1 g tkáně). [1]


Obrázek č. 1

ft

Z praktického hlediska rozlišujeme AKS s elevacemi úseku ST na EKG a bez elevací úseku ST (obrázky 1 a 2). AKS bez elevací ST může mít na EKG normální nález, nebo mohou být přítomny deprese ST nebo negativní vlny T. Výskyt náhlé smrti u nemocných s AKS není znám – odhaduje se, že 20–50 % nemocných s infarktem myokardu s elevacemi ST může náhle zemřít ještě v předhospitalizační fázi.

AKS s elevacemi ST většinou znamená akutní trombotický uzávěr věnčité tepny. Příčinou vzniku koronární trombózy je ruptura jednoho či (a to je častější) více koronárních plátů v důsledku poškození jejich krytu metaloproteinázami, produkovanými makrofágy v plátu nebo monocyty v cirkulující krvi. Po ruptuře plátu dojde k uvolnění tkáňového faktoru, aktivaci koagulační kaskády, agregaci krevních destiček, dochází k aktivaci cirkulujících elementů (především krevních destiček, monocytů a leukocytů) a vzestupu celé řady biomarkerů odpovídajících různým patogenetickým fázím vzniku AKS (sLCD40, PAPP A, hs CRP, interleukiny aj.). [2]


Obrázek č. 2

ft

Vzniklý koronární trombus může být obturující nebo neobturující, může embolizovat do periferních částí koronárního řečiště a může se spontánně nebo po podání léčiv částečně nebo úplně rozpustit. Může dojít i k jeho organizaci a tím k progresi koronární aterosklerózy. Většina ruptur plátu v koronárním řečišti proběhne němě. Projevem může být až progrese koronární aterosklerózy.

Vznik AKS prudce zhoršuje prognózu jinak poměrně benigně probíhající chronické koronární aterosklerózy.


Obrázek č. 3

ft

Léčebná opatření u nemocných s akutním koronárním syndromem

U AKS s elevacemi ST je důležitá co nejčasnější reperfuzní léčba, v současné době v České republice nejčastěji přímou koronární angioplastikou, a pokud není dostupná, pak alespoň fibrinolýzou. [3] Rovněž u AKS bez elevací ST je dnes jednoznačně preferována časná intervenční léčba.

Rozhodování o léčbě nemocných s AKS můžeme rozdělit do tří důležitých fází:

     
  1. předhospitalizační opatření;  
  2.  
  3. léčba během hospitalizace;  
  4.  
  5. dlouhodobá farmakoterapie.

K léčebným opatřením během prvního kontaktu s nemocným s AKS patří:

     
  • odstranění bolesti;  
  •  
  • farmakologické odstranění průvodních vegetativních příznaků;  
  •  
  • rozhodnutí o postupu na základě EKG – převoz k primární   PTCA přímo na katetrizační sál v případě nálezu   elevací úseku ST na EKG, převoz na koronární jednotku   u akutního koronárního syndromu bez elevací ST;  
  •  
  • antikoagulační léčba – v dnešní době bolusové nitrožilní   podání nefrakcionovaného heparinu v dávce 60–80 mj/kg   nebo paušálně 5000 j.; alternativně je zkoumána možnost   podání nízkomolekulárních heparinů, přímých inhibitorů   trombinu či přímých inhibitorů faktoru Xa;  
  •  
  • protidestičková léčba:  
          
    • jako standard nitrožilně 500 mg kyseliny acetylsalicylové      (ASA), popřípadě stejná dávka ve formě tabletky,      kterou nemocný nechá rozpustit v ústech; bolusové podání      ASA je indikováno i v případě, že ji nemocný dlouhodobě      užívá;     
    •     
    • clopidogrel v rámci duální antiagregační léčby – nasycovací      dávka je 600 mg a měla by být podána nemocným      s AKS s elevacemi ST rutinně, opodstatněné je      i podání u nemocných s AKS bez elevací ST, z nichž většina      bude léčena perkutánní koronární intervencí (PCI)      a jen menší část (asi 25 %) chirurgickou revaskularizací,      přičemž záleží na zvyklostech konkrétního kardiochirurgického      pracoviště, zda vyžaduje předoperační      vysazení clopidogrelu;     
    •     
    • inhibitory destičkových glykoproteinových receptorů IIb/IIIa      jsou podle všech doporučení indikovány u nemocných      s AKS bez elevací ST léčených intervenčně, [4] a probíhající      studie hodnotí možnost jejich využití u nemocných s AKS      s elevacemi ST v rámci facilitované primární koronární angioplastiky      nebo v kombinaci s moderními fibrinolytiky;
    •  
     
  •  
  • léčba arytmií;  
  •  
  • léčba případných komplikací.  

Hospitalizace nemocných s AKS je prováděna podle následujícího algoritmu (obrázek 3 a tabulka 2):

Rozhodujeme mezi převozem na katetrizační pracoviště a spádovou nemocnicí (pokud spádové zařízení není vybaveno katetrizační laboratoří). [3]

Nemocný s AKS s elevacemi ST trvajícím méně než 12 hodin má být léčen reperfuzní léčbou, nejvýhodnější je primární PCI. Nověji se ukazuje, že primární PCI by mohla mít význam, i pokud je provedena po více než 12 hodinách od vzniku infarktu.

Nemocný s AKS bez elevací ST by měl být co nejdříve převezen na pracoviště s katetrizační laboratoří, pokud má:

     
  • přetrvávající stenokardie;  
  •  
  • hluboké deprese úseku ST na EKG;  
  •  
  • podezření na pravý zadní infarkt myokardu;


Obrázek č. 4

ft

Farmakoterapie v nemocnici navazuje na přednemocniční fázi a pokračuje v tlumení bolesti, průvodních vegetativních příznaků, podání antikoagulační a antiagregační léčby, a pokud je to možné i β-blokátoru. U diabetiků je samozřejmostí důsledná kontrola glykemie, často i za použití inzulinu. Ukazuje se, že zahájení léčby statiny a inhibitory ACE má svůj význam již co nejčasněji po vzniku akutního koronárního syndromu. [5-7]

Dlouhodobá preventivní opatření zahrnují kromě důsledné kontroly všech rizikových faktorů aterosklerózy i podání β-blokátorů, statinů, inhibitorů ACE a antiagregační léčby, nejlépe duální (ASA a clopidogrelu).

Léčiva užívaná v léčbě akutního koronárního syndromu

Antiagregační a antikoagulační léčba

O těchto dvou lékových skupinách je pojednáno společně, protože některá léčiva ze skupiny antikoagulancií mají i antiagregační účinek.

Inhibitory cyklooxygenázy

Kyselina acetylsalicylová ireverzibilně blokuje aktivitu cyklooxygenázy 1 (COX-1) s poklesem tvorby tromboxanu A2. Tato inhibice je účinná již při nízkých dávkách ASA 80–320 mg denně. Zároveň má ASA přínos v potlačení zánětlivé reakce.

Příznivý vliv protidestičkové léčby podáváním ASA jak na snížení výskytu infarktu myokardu, tak na pokles krátkodobé i dlouhodobé mortality byl prokázán v řadě studií – mimo jiné ve Veterans Administration Cooperative Study, Canadian Multicenter Trial, Montreal Heart Institute Study a v European RISC Study Group. Tyto studie prokázaly relativní snížení sledovaných ukazatelů (mortalita, infarkt myokardu). Denní dávka ASA se pohybovala od 75 mg v RISC Study až k 1 300 mg v Canadian Multicenter Trial. Dnes víme, že postačující denní dávka s minimem krvácivých komplikací je 80–100 mg. Léčba pomocí ASA má být zahájena bolusovým podáním 500 mg, a to i těm nemocným, kteří jsou touto látkou dlouhodobě léčeni. Problémem je, že někteří nemocní jsou na ASA rezistentní. Rezistenci můžeme zjišťovat speciálními laboratorními vyšetřeními.

Inhibitory adenosindifosfátu

Clopidogrel blokuje agregaci destiček navozenou adenosindifosfátem (ADP). Užívá se po uložení koronárního stentu v kombinaci s ASA k prevenci akutní a subakutní trombózy ve stentu, je prokazatelně vysoce účinný při podání po dobu nejméně 9 měsíců u nemocných s AKS při katetrizační i konzervativní léčbě a jako alternativní antiagregans při kontraindikaci ASA. [8-10] Clopidogrel má stejnou farmakologickou aktivitu jako dříve používaný ticlopidin, má však méně nežádoucích účinků a rychlejší nástup působení.

Clopidogrel je na aktivní metabolit metabolizován cytochromem P-450, a jeho hlavní cirkulující metabolit – inaktivní derivát kyseliny karboxylové – je identifikovatelný již za hodinu od podání. Na rozdíl od ticlopidinu nemá na rychlost metabolizování clopidogrelu vliv strava.

Clopidogrel prodlužuje krvácivost, inhibuje destičkovou agregaci a prodlužuje retrakci koagula. Inhibicí vlivu ADP uvolňovaného z destičkových denzních granul a inhibicí uvolňování ADP snižuje agregabilitu destiček navozenou i dalšími agonisty agregace: tromboxanovými deriváty, destičkovým aktivačním faktorem, kolagenem a nízkými koncentracemi trombinu. V experimentu clopidogrel vykazuje inhibici destičkové agregace závislou na dávce a čase, kdy je dosahováno maxima 60–80 % inhibice ADP navozené destičkové agregace 2 hodiny po podání nasycovací dávky 600 mg. Doba účinku je vzhledem k ireverzibilní blokádě destiček 7–10 dnů (tedy po dobu životnosti trombocytů).

V roce 2001 byly publikovány výsledky studie CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) (studie probíhala do konce roku 2000 a zahrnovala celkem 12 549 osob) a PCI–CURE. [9,10] Studie CURE porovnávala kombinační léčbu clopidogrelem s ASA oproti samotné ASA a prokázala u nemocných hospitalizovaných pro AKS bez elevací ST při léčbě kombinací clopidogrelu (nasycovací dávka 300 mg, denní udržovací dávka 75 mg) s ASA výskyt úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a cévní mozkové příhody 9,3 % oproti 11,4 % ve skupině léčené samotnou ASA – tedy pokles o 2,1 % (p = 0,001), což odpovídá snížení relativního rizika o 20 %. Druhým sledovaným ukazatelem byla četnost refrakterní ischemie, jejíž výskyt byl v placebové skupině 18,8 % a ve skupině léčené clopidogrelem 16,5 % – tedy pokles o 2,3 %, odpovídající snížení rizika o 14 % (p = 0,001). Vliv podávání clopidogrelu se projevil již krátce po randomizaci, po 30 dnech dosáhl pokles rizika 21 % a během dalšího sledování (v průměru 9 měsíců) tento vliv přetrvával.

V rámci studie CURE byla hodnocena podstudie PCICURE, která sledovala nemocné ze studie CURE podstupující koronární intervenci. Bylo hodnoceno 2 658 osob, jež byly randomizovány k užívání clopidogrelu nebo placeba před koronární intervencí, jejíž načasování bylo ponecháno na úvaze indikujícího lékaře. Při použití stentu byli nemocní po 4 týdny na otevřené medikaci clopidogrelem a poté byla studie opět zaslepena a probíhala po dobu 3 až 12 měsíců. Primární výsledný ukazatel zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a urgentní revaskularizaci během 30 dnů. Odstup mezi randomizací a koronární intervencí byl v průměru 6 dnů a průměrná doba sledování činila 8 měsíců. V placebové skupině byl výskyt sledovaného ukazatele 6,4 % a v léčené skupině 4,5 %, což odpovídá 30% snížení relativního rizika (p = 0,03). Největší rozdíl byl v počtu úmrtí a výskytu nefatálních infarktů (12,6 % v placebové skupině a 8,8 % ve skupině léčené clopidogrelem).

V poslední době bylo prokázáno, že lepší výsledky přináší nasycovací dávka 600 mg clopidogrelu, nejlépe podaná alespoň 6 hodin před koronární intervencí. [11,12]

Inhibitory destičkových glykoproteinových receptorů IIb/IIIa

Inhibitory destičkových glykoproteinových receptorů IIb/IIIa blokují vazbu fibrinogenu na specifické integrinové membránové receptory, a tím zabraňují agregaci destiček v odpověď na různé destičkové agonisty. Představují v současné době nejúčinnější prostředek k blokování trombocytů.

Účinnost abciximabu byla poprvé prokázána v randomizované, multicentrické, placebem kontrolované studii EPIC (Evaluation of 7E3 in Preventing Ischemic Complications). V této studii bylo sledováno celkem 2 099 nemocných. Abciximab byl podán nejpozději 10 minut před zahájením koronární intervence a v jedné z podskupin pokračovalo podávání infuze s abciximabem po dobu 12 hodin. Studie prokázala významný pokles kombinovaného výsledného ukazatele slučujícího úmrtí, infarkt myokardu a nutnost revaskularizace myokardu po dobu sledování 6 měsíců (především díky významnému poklesu nutnosti aortokoronárních bypassů a opakovaných koronárních intervencí). Příznivý účinek byl potvrzen především v podskupině s podáním bolusu a infuze abciximabu. Tento příznivý vliv přetrvával i tři roky po podání léku. Při tříletém otevřeném sledování 2 099 nemocných ze studie EPIC byl patrný pokles mortality z 12,7 % ve skupině s podáním placeba na 5,1 % (p < 0,01) ve skupině léčené abciximabem a pokles MACE (major adverse coronary events – kombinace úmrtí, infarktu myokardu, nestability a nutnosti opakované revaskularizace myokardu) ze 47,2 % při podávání placeba na 41,1 % ve skupině původně léčené abciximabem (p = 0,008). Ve skupině nemocných léčených abciximabem však bylo vyšší riziko nefatálního krvácení. Výsledky potvrdily i další studie – EPILOG, CAPTURE a EPISTENT. Metaanalýza osudu 5 799 nemocných ze studií EPIC, EPILOG a EPISTENT po maximální době sledování 7 let (medián 4,8 roku) prokázala narůstající rozdíly v přežívání ve prospěch nemocných léčených bolusovou dávkou a 12hodinovou infuzí abciximabu. Metaanalýza studií EPIC, EPILOG a EPISTENT prokázala rovněž pokles jednoroční mortality u diabetiků po podání abciximabu oproti placebu. Jednoroční mortalita poklesla ze 7,7 % u nemocných na placebu až na 0,9 % při podání abciximabu (p = 0,018). Abciximab podáváme jako bolus v dávce 0,25 mg/kg v i. v. s následnou kontinuální infuzí 0,125 µg/kg za minutu (max. 10 µg/min). Byl prokázán i účinek abciximabu před primární PTCA pro akutní infarkt myokardu s elevacemi ST ve studiích ADMIRAL a RAPPORT. [13,14]

Zatímco abciximab se nespecificky a ireverzibilně váže na GP IIb/IIIa a některé další receptory, vazba malých molekul je vysoce specifická pouze pro receptor GP IIb/IIIa a je reverzibilní. To znamená, že po přerušení infuze inhibitoru s malou molekulou je zbylý blokátor vyloučen z oběhu a agregace destiček se rychle normalizuje. Naproti tomu po podání abciximabu jsou destičky zablokovány trvale, prakticky po celou dobu své existence. K navázání na receptor dojde jak u abciximabu, tak u inhibitorů s malou molekulou již několik vteřin po intravenózním podání látky, a účinné blokády je dosaženo po obsazení 80 % destičkových receptorů. Po ukončení infuze trvá disociace inhibitoru z receptoru u abciximabu hodiny, kdežto u inhibitorů s malou molekulou vteřiny. Po ukončení infuze abciximabu je při správném dávkování léčiva inhibice agregace u více než 80 % destiček a tento stav přetrvává dlouhodobě. K opětnému obnovení agregační schopnosti destiček dochází během 3–6 hodin po podání tirofibanu a eptifibatidu a během 20–40 hodin po podání abciximabu. Další rozdíly mezi abciximabem a látkami s malou molekulou spočívají v tom, že všechen abciximab je prakticky okamžitě po podání ireverzibilně navázán na destičky, kdežto u eptifibatidu a tirofibanu je udržována po dobu infuze rovnováha mezi volnou látkou cirkulující v krvi a látkou navázanou na receptory IIb/IIIa. Tato rovnováha přetrvává i po ukončení infuze až do vyloučení léku. Volně cirkulující látkou jsou tak blokovány i destičky podané nemocnému v případné transfuzi náplavu trombocytů. Vzhledem k tomu, že abciximab je po podání okamžitě vyvázán a zbytek je vyloučen ledvinami, je jeho cirkulující frakce zcela zanedbatelná, a proto lze jeho účinek zrušit podáním náplavu trombocytů.

Eptifibatid inhibuje agregaci destiček v odpověď na většinu aktivátorů a procento inhibice se lineárně zvyšuje se stoupající dávkou a plazmatickou koncentrací. Účinek se podobně jako u ostatních nitrožilně podávaných inhibitorů IIb/IIIa dostavuje během několika vteřin a plazmatický poločas u normálních dobrovolníků nepřekračuje jednu hodinu. Klinická účinnost eptifibatidu byla prokázána ve studiích IMPACT (Integrilin to Manage Platelet Aggregation and Prevent Coronary Thrombosis), IMPACT Hi-Lo a IMPACT II. Další velkou studií s eptifibatidem byla studie PURSUIT (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Supression Using Integrillin Therapy), do níž byli zařazováni nemocní s akutním koronárním syndromem – s deviací úseku ST na EKG vyjma trvajících elevací ST a/nebo s elevací kardiospecifických enzymů. V této studii dostávali nemocní bolus 180 µg/kg eptifibatidu s následnou infuzí 2 µg/kg za minutu, nebo placebo (původně třetí větev s 1,3 µg/kg za minutu byla přerušena). Tato studie s téměř 11 000 nemocnými prokázala statisticky významný pokles primárního výsledného ukazatele (infarkt myokardu a úmrtí do 30 dnů) při podání vyšší dávky eptifibatidu oproti placebu.

Další významnou studií s eptifibatidem byla studie ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Integrilin Therapy). Do této multicentrické, randomizované, placebem kontrolované studie studie bylo zařazeno celkem 2 064 nemocných, u nichž byla plánována elektivní implantace koronárního stentu. Nemocným ve skupině aktivní léčby byla podána zvýšená dávka eptifibatidu ve formě dvou bolusových injekcí 180 µg/kg v 10minutovém intervalu s následnou infuzí 2 µg/kg za minutu. Léčivo nebo placebo byly podány bezprostředně před implantací stentu a infuze pokračovala 18–24 hodin po výkonu. Účinnost tohoto postupu byla pozorována nejen po 24 hodinách a po 30 dnech, ale i při 6měsíční kontrole, kdy byl výskyt kombinace úmrtí/infarkt myokardu významně nižší ve skupině aktivní léčby (7,5 %) oproti placebové skupině (11,5 %, p = 0,002). Při hodnocení kombinovaného výsledného ukazatele slučujícího úmrtí, infarkt myokardu a nutnost revaskularizace byl ve skupině s eptifibatidem po 6 měsících výskyt této kombinace 14,2 % oproti 18,3 % v placebové dskupině (p = 0,008). Nejvyšší účinek byl patrný již do 48 hodin, a rozdíly mezi placebem a eptifibatidem přetrvávaly i po 6 měsících. Nebyla však ovlivněna mortalita (po 6 měsících 0,8 % vs 1,4 %, p = 0,19).


Obrázek č. 5

ft

Nepřímé antitrombiny

Heparin inhibuje trombin nepřímo, to znamená, že jeho účinek je spojen s vazbou na antitrombin (dříve označovaný jako antitrombin III), který je přirozeným inhibitorem koagulace. Vazba s heparinem vede ke konformační změně a tím k urychlení aktivity antitrombinu. Je zprostředkována specifickou sekvencí pěti sacharidů molekuly heparinu a je zodpovědná za účinek heparinu. Heparin je tvořen různorodou směsí mukopolysacharidů o různé délce řetězce. Mimo účinek na antitrombin ovlivňuje i funkci krevních destiček. Po intravenózním podání nastupuje účinek nefrakcionovaného heparinu bezprostředně.

Léčbu heparinem zahajujeme bolusem 5 000 až 10 000 jednotek a pokračujeme v infuzi v dávce 20 000 až 40 000 tisíc jednotek denně – dávkování se řídí podle kontrol aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT), provádí se většinou v 6- až 12hodinových intervalech. Při vedení antikoagulační terapie je možné použít různá schémata. V současné době je nemocnému s akutním koronárním syndromem před převozem na katetrizační laboratoř nebo na koronární jednotku podáván bolus 5 000 j. heparinu, s tím, že toto dávkování umožňuje pozdější aplikaci inhibitorů IIb/IIIa. Další léčba většinou pokračuje podáváním nízkomolekulárních heparinů.

Problémem léčby touto látkou je trombocytopenie indukovaná heparinem. Jedná se o potenciálně závažnou komplikaci léčby heparinem, která se vyvíjí postupně nebo vzniká náhle a po které by se mělo cíleně pátrat pravidelnými kontrolami počtu trombocytů. Objevuje se po 4 a více dnech (nejčastěji týden po zahájení léčby heparinem). Je známa i rezistence na heparin, kdy v některých případech nedochází ani při dávce 35 000 až 40 000 jednotek heparinu za 24 hodin k prodloužení aPTT. Příčinou bývá snížená hladina antitrombinu nebo zvýšení hladiny faktoru VIII a některých dalších proteinů schopných vázat heparin.

Dalším možným problémem v léčbě heparinem je vznik tzv. rebound fenoménu. Při náhlém vysazení dochází již během několika hodin ke vzniku hyperkoagulačního stavu, jenž může vést k recidivě trombózy. Jedná se o děj, na kterém se podílí více mechanismů a je provázen tvorbou trombinu (laboratorní markery jsou detekovatelné již za jednu hodinu po vysazení heparinu) a deplecí inhibitoru tkáňového faktoru.

Nízkomolekulární hepariny jsou depolymerizační deriváty heparinu o molekulové hmotnosti 4 000–5 000. Stejně jako nefrakcionovaný heparin jsou nízkomolekulární hepariny schopny inaktivovat faktor Xa, ale jejich účinek proti trombinu je nižší, protože díky kratší délce své molekuly nejsou schopny současně tvořit komplex s antitrombinem a trombinem. Nízkomolekulární i nefracionovaný heparin uvolňují inhibitory tkáňového faktoru z endotelu a tak zesilují jejich aktivitu proti faktoru Xa. Jednotlivé typy nízkomolekulárních heparinů se mimo jiné liší rozdílným poměrem aktivity pro Xa a trombin. Ve srovnání s nefrakcionovaným heparinem jsou nízkomolekulární hepariny u nemocných s AKS přinejmenším stejně účinné. [15] Mají výhodnější farmakokinetické vlastnosti díky lepši biologické dostupnosti (zejména v nízkých dávkách), delšímu poločasu na dávce závislého odstraňování a také díky lepší předvídatelnosti jejich účinku. Výskyt heparinem indukované trombocytopenie je při léčbě nízkomolekulárním heparinem vzácný.

Při podávání nízkomolekulárních heparinů není potřebné monitorování účinnosti antikoagulace. Výjimku tvoří pacienti s renální insuficiencí a pravděpodobně i pacienti s tělesnou hmotností pod 50 kg nebo nad 80 kg. Monitorování se provádí pomocí měření aktivity faktoru Xa.

Přímé antitrombiny

Přímé antitrombiny jsou látky, které ke svému antikoagulačnímu účinku nepotřebují antitrombin ani jiné kofaktory. Přímé antitrombiny inhibují všechny hlavní účinky trombinu – trombinem vyvolanou tvorbu fibrinu, trombinem vyvolanou agregaci trombocytů i autokatalytickou reakci trombinu. Na rozdíl od nepřímých antitrombinů rychle pronikají do trombu a inhibují trombin navázaný na fibrinu, krevních destičkách a subendoteliální matrix.

Prototypem přímého antitrombinu je hirudin. Klinické studie s hirudinem prokázaly účinnost v léčbě AKS a při podávání u PCI. Hirudin se osvědčil v léčbě pacientů s trombocytopenií indukovanou heparinem. Hirudiny byly testovány i při adjuvantní terapii akutního infarktu myokardu léčeného fibrinolýzou s použitím streptokinasy nebo tkáňového aktivátoru plazminogenu. Studie GUSTO-2a, TIMI-9A a HIT-III však musely být předčasně přerušeny pro vyšší výskyt krvácivých komplikací včetně hemoragických cévních mozkových příhod. Po snížení dávek hirudinu v následujících studiích GUSTO-2b a TIMI-9B byl výskyt krvácení již srovnatelný s heparinem. Studie OASIS-2 u pacientů s nestabilní anginou pectoris a infarktem myokardu bez elevací ST prokázala trend ke snížení kardiovaskulární mortality a reinfarktů.

Bivalirudin je dodekapeptid odvozený od hirudinu. Ve studii HERO-2 u 17 073 pacientů s akutním infarktem myokardu léčeným streptokinasou se nelišila celková mortalita po podání bivalirudinu ve srovnání s heparinem. Významně nižší však byl výskyt reinfarktů v časném období. Podávání bivalirudinu bylo schváleno jako alternativa heparinu u pacientů léčených perkutánní koronární intervencí pro nestabilní anginu pectoris.

Argatroban je syntetický přímý antitrombin s malou molekulovou hmotností odvozený od aminokyseliny l-argininu. Argatroban reverzibilně blokuje jak solubilní, tak v trombu vázaný trombin. Ve studii MINT (Myocardial Infarction with Novastan and TPA) vykazovali nemocní léčení argatrobanem trend k vyššímu průtoku TIMI 3 v 90. minutě a k nižšímu výskytu klinických komplikací včetně krvácení. V téže indikaci studie ARGAMI a ARGAMI-2 rovněž neprokázaly rozdíl v klinické účinnosti ve srovnání s heparinem.

Fibrinolytika

Nejstarším známým fibrinolytikem je streptokinasa. Je to bílkovina bakteriálního původu, která je získávána purifikací filtrátů kultur kmenů β-hemolytických streptokoků. Je proto antigenní a po jejím podání dochází k tvorbě protilátek. Ve studii GISSI-1 u 11 806 pacientů byla 21denní mortalita 10,7 % po streptokinase a 13 % u kontrolních pacientů (p = 0,002) a byla prokázána závislost úspěšnosti léčby na včasnosti jejího zahájení. Pacienti léčení do jedné hodiny od vzniku obtíží měli o 47 % nižší riziko. Tyto výsledky byly potvrzeny ve studii ISIS-2, kde bylo dosaženo 25% snížení mortality po 5 týdnech. Nejdůležitějším výsledkem této studie byl průkaz synergického účinku streptokinasy a kyseliny acetylsalicylové. Byla nalezena rovněž časová závislost účinnosti léčby. V obou těchto studiích bylo potvrzeno dlouhodobé snížení mortality i po 10 letech od léčby. V současné době je streptokinasa v léčbě akutního infarktu myokardu považována za obsolentní.

Fibrinolytika jsou kontraindikována u nemocných s akutním koronárním syndromem bez elevací ST.

Alteplasa (tkáňový aktivátor plazminogenu, t-PA) se vyznačuje vyšší specificitou k fibrinu. V terapeutických dávkách však také vyvolává snížení cirkulujícího fibrinogenu a plazminogenu. Alteplasa je přirozená proteáza produkovaná cévním endotelem. Není antigenní, takže se po ní nevyskytují alergické reakce. Alteplasa má vyšší účinnost v dosažení reperfuze koronární tepny proti streptokinase. Procento zprůchodnění tepny je vyšší při použití akcelerovaného dávkovacího režimu (90minutová infuze). Výhodnost akcelerovaného podávání alteplasy byla ověřena ve studii GUSTO-1 na souboru 41 021 pacientů s akutním infarktem myokardu .

Reteplasa (r-PA, rekombinantní aktivátor plazminogenu) je deleční mutanta t-PA. Má vyšší fibrinolytickou účinnost, menší rezistenci vůči inhibitorům (PAI-1) a vysokou fibrin-specificitu při současném zlepšení bezpečnosti, zejména z hlediska mozkového krvácení. Reteplasa má prodloužený poločas (14–18 minut), a je proto podávána ve dvou intravenózních injekcích v rozmezí 30 minut. Podávání ve formě dvojitého bolusu je výhodné, dojde-li po podání první injekce ke krvácivé komplikaci. Reteplasa není antigenní a má nižší afinitu k fibrinu než t-PA. Důsledkem modifikace molekuly je ve srovnání s t-PA přednostní aktivace plazminogenu navázaného na fibrin a delší biologický poločas eliminace. Ani reteplasa není antigenní a nevede ke vzniku specifických protilátek. Reteplasa se podává ve formě dvou bolusů (10 U + 10 U) v rozmezí 30 minut. Studie RAPID I a RAPID II prokázaly vyšší podíl dosažení průtoku TIMI 3 v 90. minutě ve srovnání s alteplasou (60 % u r-PA a 45 % u t-PA). Ve studii INJECT byla dokumentována ekvivalentní účinnost r-PA na snížení mortality ve srovnání se streptokinasou. Na základě této studie bylo schváleno použití reteplasy v léčbě akutního infarktu myokardu. Studie GUSTO-V nalezla srovnatelný účinek standardní reteplasy a kombinace poloviční dávky reteplasy a abciximabu na snížení 30denní mortality.

Tenecteplasa (TNK-tPA, TNKase) je trojnásobná mutanta t-PA. Tyto úpravy vedly k prodloužení plazmatického poločasu, ke zvýšení fibrinové specificity a k vyšší rezistenci vůči působení PAI-1. Plazmatický eliminační poločas tenecteplasy se pohybuje v rozmezí 11–20 minut, takže je možno ji podávat jako jednorázový intravenózní bolus během 5–10 vteřin. Při terapeutické dávce 30–50 mg systémový fibrinogen a plazminogen klesají během prvních 6 hodin pouze o 5–15 % ve srovnání s poklesem o 40–50 % po alteplase. Spotřeba α2-antiplazminu a zvýšení komplexů plazmin– α2-antiplazmin je po podání TNK-tPA nižší než po nativním tPA. Ve studii TIMI 10A u pacientů s akutním infarktem myokardu po podání dávky 30–50 mg TNK-tPA byly hodnoty průtoku TIMI 3 v 90. minutě dosahovány v 57–64 %. Studie TIMI 10B a ASSENT I prokázaly bezpečnost tohoto dávkování. Ve studii ASSENT II u 16 949 pacientů se zahájením léčby do 6 hodin od vzniku akutního infarktu myokardu byla 30denní mortalita u pacientů léčených alteplasou 6,15 % a u pacientů léčených tenecteplasou 6,18 %. Tato studie tedy prokázala ekvivalentní účinnost obou fibrinolytik. Pacienti léčení tenecteplasou měli však navíc statisticky významně nižší výskyt krvácivých komplikací. [16,17]

Dlouhodobá léčba nemocných s překonaným akutním koronárním syndromem

Každý nemocný s akutním koronárním syndromem by měl mít provedenu koronární angiografii s rozhodnutím o následné léčbě, jak bylo uvedeno výše. V dlouhodobé farmakoterapii se opíráme o následující lékové skupiny:

     
  • Duální antiagregační léčba (ASA, clopidogrel) alespoň   po dobu jednoho roku prokazatelně zlepšuje prognózu,   ASA podáváme trvale.  
  •  
  • Beta-blokátory by měly být podávány s cílem snížit srdeční   frekvenci v klidu na 55–60 tepů za minutu.  
  •  
  • Význam podávání statinů nemocným s akutním koronárním   syndromem prokázaly studie MIRACLE a PROVE-IT,   studie FLORIDA a A to Z však tyto výsledky nepotvrdily. [6]  
  •  
  • Význam inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu   v chronické fázi koronární nemoci prokázala studie   EUROPE. [7]

U diabetiků je nezbytná důsledná kontrola glykemie, často s nutností podání inzulinu v několika denních dávkách. Rovněž kontrola ostatních rizikových faktorů aterosklerózy je samozřejmostí.

Podporováno výzkumným záměrem MZO 00179906 a grantem NR/8131–3 IGA MZ ČR.

Literatura

     
  1. Vojáček J, Hraboš V, Mates M. Co přinesou pro běžnou praxi nová diagnostická kritéria akutního infarktu myokardu. Cor Vasa 2001;43:278–9.  
  2.  
  3. Vojáček J, Mates M, Hraboš V. Nové názory na vznik akutního koronárního syndromu. Intervenční a akutní kardiologie 2003;2:6–72.  
  4.  
  5. Widimský   P, Janoušek S, Vojáček J. Doporučení pro diagnostiku a léčbu akutního   infarktu myokardu (Q-typ / s elevacemi ST / s raménkovým blokem). Cor Vasa 2002;44:K123–43.  
  6.  
  7. The   Task Force on the Management of Acute Coronary Syndromes of the   European Society of Cardiology. Management of acute coronary syndromes   in patients presenting without persistent ST segment elevation. Eur Heart J 2002;23:1809–40.  
  8.  
  9. Waters   D, Schwartz GG, Olsson AG. The Myocardial Ischemia Reduction with Acute   Cholesterol Lowering (MIRACL) trial: a new frontier for statins? Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001;2:111–4.  
  10.  
  11. Rondina MT, Muhlestein JB. Early initiation of statin therapy in acute coronary syndromes: a review of the evidence. J Interv Cardiol 2005;18:55–63.  
  12.  
  13. Fox   KM; EURopean trial On reduction of cardiac events with perindopril in   stable coronary artery disease investigators. Efficacy of perindopril   in reduction of cardiovascular events among patients with stable   coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled,   multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782–8.  
  14.  
  15. The   CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel   versus aspirin in patients at risk of ischaemic events. Lancet 1996;348:1329–39.  
  16.  
  17. The   Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial   Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in   patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494–502.  
  18.  
  19. Effects   of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term   therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the   PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527–33.  
  20.  
  21. Patti G,   Colonna G, Pasceri V, Pepe LL, Montinaro A, Di Sciascio G. Randomized   trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of   periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary   intervention. Results From the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for   Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) Study. Circulation. 2005 Mar 6; [Epub ahead of print]  
  22.  
  23. Steinhubl   SR, Berger PB, Mann JT 3rd, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, Topol EJ; CREDO   Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During   Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy   following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled   trial. JAMA 2002; 288:2411–20.  
  24.  
  25. Montalescot G,   Barragan P, Wittenberg O, Ecollan P, et al. Platelet glycoprotein   IIb/IIIa inhibition with coronary stenting for acute myocardial   infarction. N Engl J Med 2001;344:1895–903.  
  26.  
  27. Brener   SJ, Barr LA, Burchenal JEB, et al; on behalf of the ReoPro and Primary   PTCA Organization and Randomized Trial (RAPPORT) Investigators.   Randomized, placebo-controlled trial of platelet glycoprotein IIb/IIIa   blockade with primary angioplasty for acute myocardial infarction. Circulation 1998;98: 734–41.  
  28.  
  29. Fragmin   and Fast Revascularization during InStability in Coronary artery   disease(FRISC II) investigators. Invasive compared with non-invasive   treatment in unstable coronary-aretry disease: FRISC II prospective   randomised multicentre study. Lancet 1999;354:708–15.  
  30.  
  31. Cannon   CP, McCabe CH, Gibson M, et al. TNK-tissue plasminogen activator in   acute myocardial infarction: results of the thrombolysis in myocardial   infarction (TIMI) 10A dose-ranging trial. Circulation 1997;95: 351–6.  
  32.  
  33. Assessment   of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic (ASSENT-2)   Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded   alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind   randomised trial. Lancet 1999;354:716–22.  
           

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky