Eplerenon – další příspěvek k léčení chronického srdečního selhání

Číslo: 2 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Kardiologie
Autoři: Doc. MUDr. Ivan Málek, CSc.
Autoři - působiště: Klinika kardiologie, IKEM, Praha

Souhrn

Aldosteron, jeden z hormonů aktivovaných při chronickém srdečním selhání, má řadu nepříznivých účinků. Kromě svého mineralokortikoidního působení (zde hraje úlohu deplece hořčíku s rizikem vzniku arytmií) přispívá ke vzniku myokardiální fibrózy, vedoucí k další progresi dysfunkce a opět ke zvýšení arytmogenního potenciálu. Není proto překvapivé, že spironolacton, blokátor receptorů pro aldosteron, má příznivé účinky.

Úvod

Aldosteron, jeden z hormonů aktivovaných při chronickém srdečním selhání, má řadu nepříznivých účinků. Kromě svého mineralokortikoidního působení (zde hraje úlohu deplece hořčíku s rizikem vzniku arytmií) [1] přispívá ke vzniku myokardiální fibrózy, vedoucí k další progresi dysfunkce a opět ke zvýšení arytmogenního potenciálu. Není proto překvapivé, že spironolacton, blokátor receptorů pro aldosteron, má příznivé účinky. Bylo prokázáno, že tato látka snižuje hladiny peptidových fragmentů prokolagenu a metalloproteinázy v séru, což se považuje za průkaz snížení vývoje fibrózy v myokardu. Účinek byl zvláště výrazný u nemocných s vysokými hodnotami těchto markerů. V této skupině byla také nejvyšší mortalita a tito pacienti nejlépe odpovídali na spironolacton. [2] Ve velké randomizované studii RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) blokáda receptorů pro aldosteron snižovala úmrtnost nemocných s pokročilým srdečním selháním. [3]

Spironolacton však vykazuje u části nemocných nežádoucí účinky, které nutí k ukončení léčby. Hledaly se proto další cesty, jak zachovat účinek spironolactonu a zlepšit snášenlivost aldosteronové blokády. Jako účinná látka se ukázal eplerenon, který v experimentu zabránil progresivní remodelaci levé komory a významně snížil výskyt intersticiální fibrózy. [4] Vzhledem ke své větší specificitě k receptorům pro mineralokortikoidy lze předpokládat zlepšení snášenlivosti.

Farmakologické vlastnosti

Eplerenon patří mezi látky inhibující účinky aldosteronu. Oproti spironolactonu vykazuje větší specificitu k receptorům pro mineralokortikoidy a má méně vyjádřené endokrinní (progestační a antiandrogenní) účinky. Je též snáze metabolizován a minimálně indukuje cytochrom P-450 v játrech, což je příznivé z hlediska lékových interakcí.


Obrázek č. 1

ft

Při perorálním podání je dosaženo maximální plazmatické koncentrace po 2 hodinách, absorbce není ovlivněna současným příjmem potravy. Eplerenon je z 50 % vázán na plazmatické bílkoviny, metabolizuje se v játrech cestou izoenzymu CYP 3A4 a nemá aktivní metabolit.

Farmakokinetické interakce: eplerenon zvyšuje plazmatické koncentrace digoxinu, nejvýznamnější interakce však má s léky působícími jako inhibitory CYP 3A4 v játrech, které výrazně zvyšují sérové koncentrace eplerenonu. Současné podávání silných inhibitorů CYP 3A4 (např. ketoconazolu, itraconazolu, clarithromycinu) je kontraindikováno. U slabých inhibitorů (např. erythromycinu, amiodaronu, diltiazemu, verapamilu, fluconazolu) je obvykle možno bezpečně podávat 25 mg eplerenonu denně. Naopak induktory CYP 3A4 (např. rifampicin, phenytoin, phenobarbital) mohou koncentrace a účinek eplerenonu výrazně snížit. Současné podávání se ani zde nedoporučuje.

Klinické studie

Informace o účincích eplerenonu u nemocných s dysfunkcí levé komory srdeční byly získány především ze studie EPHESUS (Eplerenone Neurohormonal Efficacy and Survival Study). [5] První pacient byl randomizován v prosinci roku 1999, studie byla ukončena v srpnu 2002, kdy počet úmrtí činil 1 012. Statisticky byla studie koncipována tak, aby při roční úmrtnosti ≥ 15 % doložila snížení mortality v léčené skupině nejméně o 18,5 %.

Ve studii bylo randomizováno 6 632 pacientů (3 319 dostávalo eplerenon) 3–14 dní po infarktu myokardu a s ejekční frakcí ≤ 40 %. Eplerenon byl podáván v dávce 25–50 mg/den (průměr 42,5 mg/den). Nejčastějšími současně užívanými léky byly blokátory renin-angiotenzinového systému (86 %, resp. 87 %), β-blokátory (75 %), kyselina acetylsalicylová (88 %, resp. 89 %) a diuretika (60 %, resp. 61 %). Průměrná doba sledování byla 16 měsíců.

V léčené skupině bylo zaznamenáno významné snížení celkové a kardiovaskulární mortality (o 15 %, resp. 17 %) a pokles výskytu náhlé smrti o 21 %. Eplerenon příznivě ovlivňoval i další průběh srdečního selhání, což se projevilo významným snížením počtu epizod dekompenzace vyžadující hospitalizaci (o 23 %).

Eplerenon byl v této studii dobře snášen, výskyt endokrinologických nežádoucích účinků byl srovnatelný s placebem, vliv na metabolismus draslíku byl očekávaný – hyperkalemie ≥ 6 mmol/l se vyskytla v 5,9 % oproti 3,9 % u placeba, frekvence hypokalemie (kalium ≤ 3,5 mmol/l) poklesla z 13,1 % na 8,4 %. V léčené skupině byl mírně vyšší výskyt gastrointestinálních obtíží, ale významně nižší výskyt kašle, dušnosti, a dokonce i zánětlivých plicních komplikací.

Studie EPHESUS rozšířila informace o účincích aldosteronové blokády ve třech směrech:

     
  • účinek lze očekávat v méně pokročilé fázi srdečního selhání;  
  •  
  • specifickým působením na mineralokortikoidní receptory lze odstranit některé nežádoucí účinky spironolactonu;  
  •  
  • účinek   se dostaví i u pacientů s optimální farmakoterapií; zvláště významný   rozdíl proti studii RALES byl v používání β-blokátorů (75 % oproti 11   %).

U pacientů s hypertrofií levé komory při hypertenzi zmenšoval eplerenon masu levé komory (hodnoceno magnetickou rezonancí). [6] Tento účinek byl aditivní k účinku enalaprilu (studie 4E). Také v této studii byl eplerenon velmi dobře snášen, příznivým nálezem bylo též zmenšení proteinurie.

Bezpečnost a snášenlivost

Jak je již zmiňováno výše, ve studii EPHESUS byl eplerenon dobře snášen, výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný s placebem. Ukončení studie bylo nutné u 4,4 % nemocných (u placeba to bylo 4,3 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem byla podle očekávání hyperkalemie, dále se vyskytla hypotenze a gastrointestinální příznaky.

Podávání eplerenonu je kontraindikováno při hyperkalemii (sérové kalium více než 5 mmol/l), těžkém renálním selhání, při současném podávání kalia, kalium šetřících diuretik a silných inhibitorů či induktorů CYP 3A4 (viz výše). Opatrnosti je třeba u starších pacientů, při současném podávání nesteroidních antirevmatik, inhibitorů ACE, blokátorů AT1-receptorů a kalcineurinových imunosupresiv. Společným jmenovatelem je zde riziko hyperkalemie při zhoršení renální insuficience.


Obrázek č. 2

ft

Dávkování

Doporučená udržovací dávka eplerenonu je 50 mg podávaná 1x denně. Léčba má začínat dávkou 25 mg denně, titrace má proběhnout během 4 týdnů za kontroly kalemie. U pacientů s výchozí hodnotou sérového kalia nad 5 mmol/l je léčba plnou dávkou nevhodná. Pokud se během léčby kalemie zvýší nad 6 mmol/l, je nutno léčbu přerušit. Pacienti s kalemií nad 5,0 mmol/l snášejí obvykle 25 mg eplerenonu denně (tabulka 1). U pacientů ve vyšším věku s renální a jaterní nedostatečností je obvyklá dávka rovněž 25 mg denně. Je zřejmé, že riziko hyperkalemie stoupá s pokročilostí renálního selhání. Eplerenon nelze odstranit hemodialýzou.

Závěr

Blokáda aldosteronových receptorů je dalším příspěvkem k léčbě chronického srdečního selhání. Klinické studie zřetelně ukazují, že tímto způsobem můžeme dále zlepšit průběh onemocnění i snížit úmrtnost. Tento účinek se dostaví rovněž u nemocných léčených inhibitory ACE a β-blokátory. Hlavním nežádoucím účinkem je hyperkalemie, jejíž výskyt se po zveřejnění studie RALES zvýšil. [7] Důsledky této iontové poruchy lze zmírnit dobrým výběrem nemocných, správným dávkováním a kontrolami kalemie po zahájení léčby. [8]

Literatura

     
  1. Barr   CS, Land ChC, Hanson J, et al. Effect of adding spironolactone to an   angiotensin-converting enzyme inhibitor in chronic congestive heart   failure secondary to coronary artery disease. Am J Cardiol 1995;76:1259–65.  
  2.  
  3. Zannad   F, Alla F, Dousset B, et al. Limitation of excessive extracellular   matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone   therapy in patiens with congestive heart failure. Insights from the   Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES). Circulation 2000;102: 2700–6.  
  4.  
  5. Pitt   B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity   and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341:709–17.  
  6.  
  7. Suzuki   G, Morita H, Mishima T, et al. Effects of long-term monotherapy with   eplerenone, a novel aldosterone blocker, on progression of left   ventricular dysfunction and remodeling in dogs with heart failure. Circulation 2002;106:2967–72.  
  8.  
  9. Pitt   B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone, a selective aldosterone   blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial   infarction. N Engl J Med 2003;348:1309–21.  
  10.  
  11. Williams   ES, Miller JM. Results from late-breaking clinical trial sessions at   the American College of Cardiology 51st annual scientific session. J Am Coll Cardiol 2002;40:1–18.  
  12.  
  13. Juurlink DN, Mandami MM, Lee DS, et al. Rates of hyperkalemia after publication of the randomized aldactone evaluation study. N Engl J Med 2004;351:543–51.  
  14.  
  15. Palmer BF. Managing hyperkalemia cause by inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system. N Engl J Med 2004;351:   585–92.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky