Tenecteplasa

Číslo: 2 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Kardiologie
Autoři: MUDr. Petr Janský
Autoři - působiště: Kardiologická klinika FN Motol, Praha

Souhrn

Tenecteplasa (TNK-tPA) je upravená molekula lidského tkáňového aktivátoru plazminogenu (t-PA, alteplasa), která je produkována technologií rekombinantní DNA. Cílenými změnami na třech místech aminokyselinového řetězce t-PA se podařilo podstatným způsobem ovlivnit řadu důležitých vlastností původní molekuly.

Úvod

Tenecteplasa (TNK-tPA) je upravená molekula lidského tkáňového aktivátoru plazminogenu (t-PA, alteplasa), která je produkována technologií rekombinantní DNA. Cílenými změnami na třech místech aminokyselinového řetězce t-PA se podařilo podstatným způsobem ovlivnit řadu důležitých vlastností původní molekuly. Threonin v pozici 103 byl nahrazen asparaginem, což vede k přidání glykosylačního místa a ke snížení rychlosti clearance z plazmy (T). Asparagin byl nahrazen glutaminem v pozici 117 (N) a 4 aminokyseliny v proteázové doméně (lysin, histidin a dvě molekuly argininu) byly v pozicích 296–299 nahrazeny čtyřmi molekulami alaninu (K).

Farmakologické vlastnosti

Důsledkem všech výše uvedených úprav je ve srovnání s nativním t-PA (alteplasou) 4–8krát pomalejší plazmatická clearance, 14krát vyšší specificita k fibrinu a 80krát vyšší rezistence k inhibici trombolýzy PAI-1. [1] Plazmatický poločas eliminace tenecteplasy se pohybuje v rozmezí 11–20 minut, takže je možno ji podávat jako jednorázový intravenózní bolus během 5–10 vteřin. Při terapeutické dávce systémový fibrinogen a plazminogen klesají během prvních 6 hodin pouze o 5–15 % ve srovnání s poklesem o 40–50 % po alteplase. Spotřeba α2-antiplazminu a zvýšení komplexů plazmin- α2-antiplazmin je po podání tenecteplasy 4–5krát nižší než po nativním t-PA. Tenecteplasa nevyvolává fenomén plazminogenového úniku a působí méně trombogenně než jiná fibrinolytika – ve srovnání se streptokinasou nebo alteplasou nedochází k vzestupu cirkulujících komplexů trombin-antitrombin ani k potenciaci kolagenem vyvolané agregace trombocytů. [2]


Obrázek č. 1

ft

Klinické studie

Klinická farmakologie tenecteplasy (TNK) u pacientů s akutním infarktem myokardu byla předmětem studií TIMI 10A, TIMI 10B a ASSENT-1.

Studie TIMI 10A byla studie I. fáze, která zjišťovala farmakokinetické vlastnosti, bezpečnost a účinnost. Bylo do ní zařazeno 113 pacientů s akutním infarktem myokardu s elevacemi úseku ST do 12 hodin od vzniku obtíží, kteří neměli kontraindikace trombolýzy. Pacienti byli léčeni jednou z osmi dávek TNK (5–50 mg), podávaných jako jednorázový intravenózní bolus během 5–10 sekund. Pro další testování byly vybrány dávky 30, 40 a 50 mg, protože v tomto dávkovém rozmezí bylo dosaženo kompletního průtoku koronární tepnou (stupeň TIMI 3) u 57–64 % pacientů a nevyskytlo se žádné intracerebrální krvácení. [3]

Studie TIMI 10B prospektivně porovnávala angiografickou účinnost a bezpečnost tenecteplasy a alteplasy u 886 pacientů s akutním infarktem. Pacienti byli randomizováni k léčbě 30 nebo 50 mg TNK, nebo akcelerovaným dávkovacím režimem alteplasy. Primárním ukazatelem účinnosti bylo dosažení kompletního průtoku koronární tepnou (průtok TIMI 3) v 90. minutě po podání trombolytika. Vzhledem k vyššímu riziku intrakraniálního krvácení byla dávka TNK krátce po zahájení studie snížena na 40 mg a byla také redukována dávka heparinu. Tato studie tedy naznačila závislost mezi výší dávky tenecteplasy a rizikem krvácivých komplikací. [4]


Obrázek č. 2

ft

K přesnějšímu posouzení bezpečnosti byla provedena studie ASSENT-1 (Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic), studie II. fáze, ve které byla hodnocena bezpečnost tenecteplasy v dávkách 30, 40 a 50 mg u 3 235 pacientů do 12 hodin po vzniku infarktu myokardu. Na základě výsledků studie TIMI 10B a ASSENT-1 se ukázalo, že optimálního poměru mezi účinností a bezpečností tenecteplasy je dosahováno v rozmezí dávek 0,50–0,55 mg/kg. [5]


Obrázek č. 3

ft

Největší klinickou studií, která byla dosud s tenecteplasou provedena, byla studie ASSENT-2. V této studii byla porovnávána účinnost a bezpečnost 100 mg alteplasy podávané v infuzi během 90 minut a tenecteplasy v dávce 30–50 mg podávané jako jeden intravenózní bolus během 5 až 10 vteřin (0,50–0,55 mg/kg). Do studie bylo zařazeno 16 949 pacientů, kterým byl zároveň podáván nefrakcionovaný heparin jako intravenózní bolus 4 000–5 000 j. s následnou infuzí 800– 1 000 j./h podle tělesné hmotnosti s cílovým aPTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas) 50–75 sekund po dobu 48–72 hodin. Účinnost obou trombolytik byla zcela srovnatelná – 30denní mortalita byla 6,18 % u tenecteplasy a 6,15 % u alteplasy. Srovnatelný byl rovněž výskyt krvácivých cévních mozkových příhod, který se u obou skupin pohyboval těsně pod 1 %. Celková mortalita se nelišila vzhledem k věku, pohlaví ani k přidruženým onemocněním. Pacienti léčení tenecteplasou mezi 4–6 hodinami od vzniku infarktu však měli mortalitu statisticky významně nižší. Po tenecteplase byl navíc zjištěn statisticky významně nižší výskyt extrakraniálních krvácivých komplikací. [6] Jednoroční sledování rovněž prokázalo ekvivalentní účinnost obou trombolytik. [7]

Otázku optimální adjuvantní antitrombotické terapie při léčbě tenecteplasou řešila studie ASSENT-3. [8] V této studii bylo nejlepších výsledků dosahováno při léčbě nízkomolekulárním heparinem enoxaparinem. Vhledem k tomu, že bolusové podání tenecteplasy spolu s enoxaparinem je zvláště praktické pro přednemocniční aplikaci, byla provedena studie ASSENT-3 PLUS, která sice dokumentovala významné zkrácení doby do zahájení léčby při přednemocniční aplikaci (o 47 minut ve srovnání s pacienty léčenými v nemocnici), zároveň však ukázala zvýšené riziko intrakraniálního krvácení u pacientů starších 75 let léčených enoxaparinem. [9] Z těchto důvodů zatím zůstává doporučenou adjuvantní léčbou nefrakcionovaný heparin.

Bezpečnost a snášenlivost

Bezpečnost podávání tenecteplasy byla zkoumána ve studiích ASSENT. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem je intrakraniální krvácení, které se vyskytuje přibližně stejně často jako při podání alteplasy. Ve studii ASSENT-2 k němu došlo u 0,93 % případů.

Riziko intrakraniálního krvácení je zvýšeno při systolickém krevním tlaku nad 160 mm Hg, při tělesné hmotnosti pod 60 kg a u pacientů starších než 75 let. Přehled výskytu extrakraniálních krvácivých komplikací spojených s aplikací tenecteplasy a alteplasy ve studii ASSENT-2 uvádí tabulka 1.


Obrázek č. 4

ft

Dávkování a způsob podání

Tenecteplasa má být dávkována podle tělesné hmotnosti pacienta, přičemž maximální dávka činí 10 000 jednotek (50 mg tenecteplasy). Dávkovací schéma je uvedeno v tabulce 2.

Stanovená dávka musí být podána jako jednorázový intravenózní bolus během přibližně 10 sekund. K potenciaci účinku tenecteplasy je třeba co nejdříve po stanovení diagnózy podat kyselinu acetylsalicylovou a heparin.


Obrázek č. 5

ft

Závěr

Tenecteplasa je rekombinantní fibrinspecifický aktivátor plazminogenu. Je indikována k trombolytické léčbě suspektního infarktu myokardu s přetrvávající elevací ST nebo nově vzniklým blokem levého raménka v průběhu 6 hodin od začátku příznaků akutního infarktu myokardu. Potvrzená účinnost spojená s vyšší bezpečností, možností upravovat dávku podle tělesné hmotnosti a pohodlným podáváním jako bolus činí z tenecteplasy zatím nejvhodnější trombolytikum pro léčbu akutního infarktu myokardu.

Literatura

     
  1. Paoni NF, Keyt BA, Refino CJ, et al. A slow clearing,   fibrin-specific, PAI-1 resistant variant of t-PA (T103N, KHRR 296–299   AAAA). Thromb Haemost 1993;70:307–12.  
  2.  
  3. DeMarco E,   Rebuzzi AG, Quaranta G, et al. Lack of procoagulant effect after   TNK-plasminogen activator in patients with acute myocardial infarction.   Eur Heart J 1998;19(suppl):5.  
  4.  
  5. Cannon CP, McCabe   CH, Gibson CM, et al. TNK-tissue plasminogen activator in acute   myocardial infarction: results of the thrombolysis in myocardial   infarction (TIMI) 10A dose-ranging trial. Circulation 1997;95:351–6.  
  6.  
  7. Cannon   CP, Gibson CM, McCabe CH, et al. TNK-tissue plasminogen activator   compared with front-loaded alteplase in acute mzocardial infarction:   results of the TIMI 10B trial. Circulation 1998;98:2805–14.  
  8.  
  9. Van   de Werf F, Cannon CP, Luyten A, et al. Safety assessment of   single-bolus administration of TNK tissue-plasminogen activator in   acute myocardial infarction: the ASSENT-1 trial. Am Heart J 1999;137:786–91.  
  10.  
  11. Assessment   of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic (ASSENT-2)   Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded   alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind   randomised trial. Lancet 1999;354:716–22.  
  12.  
  13. Sinnaeve   P, Alexander J, Belmans A, et al. One-year follow-up of the ASSENT-2   trial: a double-blind, randomized comparison of single-bolus   tenecteplase and front-loaded alteplase in 16,949 patients with   ST-elevation acute myocardial infarction. Am Heart J 2003;146:27–32.  
  14.  
  15. The   Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen   (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in   combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the   ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001;358:605–13.  
  16.  
  17. Wallentin   L, Goldstein P, Armstrong PW, et al.Efficacy and safety of tenecteplase   in combination with the low-molecular weight heparin enoxaparin or   unfractionated heparin in the prehospital setting. The Assessment of   the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic (ASSENT-3) PLUS   randomised trial in acute myocardial infarction. Circulation 2003;108:135–42.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky