Imatinib

Číslo: 3 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Hematoonkologie
Autoři: MUDr. Edgar Faber, CSc.
Autoři - působiště: Hemato-onkologická klinika LF UP a FN, Olomouc

Souhrn

Imatinib je indikován k léčbě pacientů s Philadelphia chromosom – Ph (nebo bcr/abl) pozitivní chronickou myeloidní leukemií (CML) v první linii, s Ph+ akutní lymfoblastickou leukemií (ALL), gastrointestinálním stromálním tumorem, chronickou eosinofilní leukemií, resp. hypereosinofilním syndromem a systémovou mastocytózous pozitivitou FIP1L1/PDGFR-a nebo ETV6/PDGFR-b

Charakteristika

Imatinib (v přípravku je obsažen ve formě mesylátu – IM) je derivát fenylaminopyrimidinu. Účinkuje jako selektivní kompetitivní inhibitor tyrosinových kináz ABL, BCR/ABL, c-Kit, PDGFR-a, PDGFR-b a Arg.

Imatinib je indikován k léčbě pacientů s Philadelphia chromosom – Ph (nebo bcr/abl) pozitivní chronickou myeloidní leukemií (CML) v první linii, s Ph+ akutní lymfoblastickou leukemií (ALL), gastrointestinálním stromálním tumorem, chronickou eosinofilní leukemií, resp. hypereosinofilním syndromem a systémovou mastocytózous pozitivitou FIP1L1/PDGFR-a nebo ETV6/PDGFR-b. V České republice je dostupný pod obchodním názvem Glivec (Novartis).


Obrázek č. 1

ft

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku IM je nejlépe prozkoumán v BCR/ABL-pozitivních buňkách (obrázek 1). IM interaguje s bílkovinou Bcr/Abl (p210) na nukleotidovém vazebném místě tak, že zabraňuje ve vazbě ATP a tím stabilizuje protein Bcr/Abl v inaktivní konformaci (obrázek 2a). Díky tomu nedochází k přenosu aktivního fosfátu na tyrosin bílkovin, které patří k substrátům proteinu Bcr/Abl. Blokádou fosforylace tyrosinových zbytků proteinů se zastaví aktivace celé řady signálních drah, které se podílejí na vzniku leukemického fenotypu buňky. IM tak sice nezabraňuje vzniku leukemického genu BCR/ABL, který má při vzniku CML klíčovou úlohu, ale brání v uplatnění jeho účinku na proteinové úrovni. Podle současných poznatků vede působení IM na leukemické buňky k jejich apoptóze a zástavě proliferace patologického klonu. IM sice reaguje také s dalšími tyrosinovými kinázami, jež mají důležité místo v řadě fyziologických procesů (Abl, c-Kit, PDGFR), nedochází však k signifikantnímu ovlivnění růstu normálních buněk, pravděpodobně v důsledku kompenzačních mechanismů a existence alternativních signálních drah.


Obrázek č. 2

ft

Farmakologické vlastnosti

Po perorálním požití se IM vstřebává rychle a dosahuje maximální koncentrace v plazmě asi za 1 až 3 hodiny po aplikaci, a to nezávisle na současném příjmu jídla.[1,2] Biologická dostupnost látky přesahuje 97 %. Biologický poločas eliminace imatinibu se pohybuje v rozmezí 15 až 20 hodin, což umožňuje podávání v jedné denní dávce. Farmakokinetické parametry (tabulka 1) se po opakovaném podání nemění a k vyváženému stavu dochází při plazmatických koncentracích 1,5x až 3x vyšších, než jsou dosahovány po jednorázovém podání. Rovnovážného stavu je dosaženo přibližně po měsíčním podávání. IM je v plazmě vázán prakticky kompletně na bílkoviny, zejména albumin. Imatinib je biotransformován v játrech cytochromovým systémem P-450, a to zejména izoenzymem CYP3A4. Výsledkem degradace je celá řada látek jež se vylučují z organismu převážně stolicí (asi ze 70 %), menší část močí (10 %). Asi 20 % podané dávky se vyloučí stolicí v původní formě. Přibližně 80 % léčiva se vyloučí do týdne, terminální poločas eliminace po jedné dávce dosahuje tří týdnů. Provedené studie nepotvrdily významný vliv věku ani pohlaví na farmakokinetiku imatinibu. U dětí lze proto IM aplikovat v dávkách 260–340 mg/m2, jež odpovídají dávce 400 až 600 mg u dospělých. Obdobně neexistují žádná omezení u starších osob. U dospělých se standardně neudává potřeba upravovat dávku podle hmotnosti nebo povrchu těla nemocného, avšak byly popsány případy obézních nemocných s hmotností nad 100 kg, u nichž zvýšení dávky vedlo k dosažení účinnosti léčby, která nebyla do té doby efektivní.[3] K významné akumulaci nedochází ani u nemocných s mírnou renální insuficiencí. Je prokázáno, že porucha ledvin zvyšuje expozici léčivu a snižuje jeho eliminaci, avšak v naprosté většině případů toto nevede k nutnosti redukovat dávkování. Opatrný postup je naproti tomu nezbytný u nemocných s jaterní insuficiencí. Významná porucha funkce jater může zvýšit expozici léku až o 50 %. Při pokusech na zvířatech bylo rovněž prokázáno, že IM má značné teratogenní vlastnosti a vylučuje se významně do mateřského mléka. Bylo sice popsáno několik případů, kdy nemocné úspěšně donosily a porodily zdravé děti poté, co byly léčeny IM, nicméně u žen ve fertilním věku se během léčby standardně doporučuje antikoncepce.[4] Při otěhotnění je nezbytné přejít na alternativní léčbu (např. interferon-a) nebo indikovat interrupci. Kojení během léčby IM není doporučováno.


Obrázek č. 3

ft


Obrázek č. 4

ft

Klinické studie

Imatinib prokázal svou účinnost v řadě prospektivních a randomizovaných klinických studií II. a III. fáze u nemocných s BCR/ABL-pozitivní CML.[5–13] U nemocných v blastickém zvratu (terminální fáze CML s mediánem přežití 3 až 6 měsíců na běžné léčbě) je IM dostatečně účinný pouze u menší části nemocných a účinek je krátkodobý, v nejlepším případě trvající několik měsíců. Hematologické remise je dosahováno u 26–55 % nemocných, velká cytogenetická odpověď (pokles zastoupení klonu Ph+ pod 35 % vyšetřených buněk) byla popsána u 11–14 % nemocných.[5] Vzácně lze dosáhnout i kompletní cytogenetické remise. Nicméně v naprosté většině případů vzniká rezistence na léčbu, takže IM u nemocných v blastické fázi (nejlépe v kombinaci s chemoterapií) je indikován prakticky výhradně k optimalizaci přípravy k provedení alogenní transplantace krvetvorných buněk. Obdobná situace je při samostatně aplikované léčbě IM u Ph+ ALL, kdy kompletní hematologické remise, dosahované u téměř 30 % nemocných rezistentních k chemoterapii, zřídka trvají dlouhodobě. Nicméně odlišná je situace, pokud se IM užije v léčbě Ph+ ALL v kombinaci s interferonem-a nebo transplantací.[6,7] Dosavadní studie potvrdily signifikantní zlepšení přežití takto léčených nemocných ve srovnání s historickými kontrolami. Zdá se, že IM také zlepšuje výsledek běžné indukční a konsolidační chemoterapie. Pokud se podává současně s ní, vede ke kompletní hematologické remisi u více než 90 % a k molekulárně genetické remisi u 50 % nemocných.[7]

Lepších výsledků bylo dosahováno při použití IM v akcelerované fázi Ph+ CML.[8] Analýza výsledků mezinárodní multicentrické studie, do níž bylo zařazeno 235 nemocných, potvrdila 69% pravděpodobnost dosažení hematologické odpovědi trvající déle než měsíc. Celkem 39 % nemocných dosáhlo kompletní hematologické remise, 24 % velkou a 17 % kompletní cytogenetické odpovědi. Pravděpodobnost přežití byla v prvním roce 74 % a přežití bez progrese 59 % (obvykle udávaný medián přežití nemocných na alternativní léčbě se pohybuje mezi 6 a 9 měsíci). Studie prokázala lepší účinnost vyššího dávkování (600 mg vs 400 mg denně).[8] Obdobné výsledky byly u nemocných v akcelerované fázi CML popsány i při vyhodnocení tzv. studie rozšířené dostupnosti, jíž se účastnila i Česká republika. Kompletní a parciální hematologické odpovědi dosáhlo 34 % a 56 % z 32 léčených nemocných. Frekvence velké a kompletní cytogenetické odpovědi byla 57 % a 30 %. Mediánu přežití nebylo při mediánu sledování 454 dní dosaženo.[9]


Obrázek č. 5

ft

Další studie byly prováděny u nemocných v chronické fázi CML s hematologickou a cytogenetickou rezistencí na interferon-a (do zavedení IM standardní lék ke konzervativní léčbě s mediánem přežití kolem 70 měsíců) nebo nesnášenlivostí interferonu. V nejrozsáhlejší studii, v níž byli nemocní léčení IM srovnáváni s historickými kontrolami léčenými jinými postupy, bylo dosaženo 79 % (z toho 63 % kompletních) velkých cytogenetických odpovědí.

Pravděpodobnost přežití a přežití bez návratu onemocnění byla 86 % a 80 %[10] (obrázek 3). Voglová potvrdila obdobné výsledky u nemocných léčených v rámci studie CSTI571 0113 v České republice. U 34 nemocných sledovaných po dobu s mediánem necelé dva roky bylo dosaženo 97 % kompletních hematologických remisí a 63 % velkých (z toho 48 % kompletních) cytogenetických remisí.[11]


Obrázek č. 6

ft

Nejdůležitější studií, jež s konečnou platností potvrdila místo IM v léčbě nově diagnostikovaných nemocných s CML, byla prospektivní randomizovaná studie IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI571), srovnávající IM v dávce 400 mg denně s kombinovanou léčbou interferon-a a cytarabin (Ara-C).[12] V obou větvích studie bylo shodně hodnoceno 553 nemocných a dosažené výsledky jednoznačně potvrdily přednosti IM: pravděpodobnost dosažení velké cytogenetické remise po 18 měsících byla 87 % vs 35 % (obrázek 4), pravděpodobnost přežití bez progrese po 18 měsících byla 96,7 % vs 91,5 % (obrázek 5). Bylo doloženo, že kvalita života nemocných léčených IM byla lepší (zčásti díky lepšímu zvládnutí onemocnění a zčásti vzhledem k vyššímu výskytu nežádoucích účinků ve větvi s interferonem). Celková účinnost a dobrá snášenlivost léčby se projevily i na podílu nemocných pokračujících v iniciální léčbě (u IM 85,7 % a u interferonu 10,8 %!) a podílu nemocných, kterým bylo umožněno přejít při neúčinnosti na srovnávanou léčbu (57,5 % nemocných léčených původně interferonem-a přešlo na léčbu IM, zatímco k opačné změně došlo pouze u 2 % nemocných). Sledováním cytogenetické odpovědi na molekulární úrovni metodou kvantitativní PCR byl zjištěn pokles o více než 3 log u 39 % nemocných léčených IM, a pouze u 2 % nemocných léčených interferonem-a a cytarabinem. Přitom pravděpodobnost přežití nemocných s touto molekulárně genetickou odpovědí byla 100 % i po 24 měsících. Další sledování nemocných v rámci studie IRIS potvrdilo pokračující zlepšování cytogenetické odpovědi (po 30 měsících je pravděpodobnost dosažení kompletní cytogenetické remise 82 %, pravděpodobnost přežití bez návratu onemocnění 88 % a celkové přežití činí 95 %).[13] U malého procenta nemocných nelze nemoc prokázat ani kvalitativní PCR a lze konstatovat, že dosáhli kompletní „molekulárně genetické remise“. Srovnáním kvality této remise s remisí dosahovanou po alogenní transplantaci krvetvorných buněk lze však prokázat, že reziduální nádor je po konzervativní léčbě přece jen větší. IM se proto podává u nemocných nadále i při dosažení kompletní cytogenetické nebo molekulárně genetické odpovědi. Tuto strategii potvrzují i pozorování relapsu nemoci po přerušení léčby v kompletní cytogenetické remisi.[14]


Obrázek č. 7

ft

Nejzávažnějším problémem spojeným s léčbou IM u CML je rozvoj rezistence.[15] Její výskyt závisí na fázi a délce trvání onemocnění, přítomnosti přídatných cytogenetických abnormalit nebo na hodnotě prognostických indexů. Předpokládá se několik mechanismů, jež mohou k rezistenci vést – vazba IM na a1-kyselý glykoprotein, zvýšené vylučování léku z buněk zprostředkované proteinem vícelékové rezistence (multidrug resistance P-glycoprotein), amplifikace genu BCR/ABL, mutace vazebného místa pro IM na proteinu p210 (obrázek 2b, v současnosti je známo 28 typů mutací), a konečně mechanismy závislé na přídatných cytogenetických abnormalitách leukemického klonu. Podle výsledků nejnovějších studií má kromě zahájení léčby ihned po stanovení diagnózy význam zvýšení dávky nebo kombinovaná léčba s cytarabinem.[16,17] První přístup vede k rychlejšímu dosažení lepší cytogenetické odpovědi (u 91 % nemocných kompletní!). Druhá metoda vede po 18 měsících léčby k dosažení kompletní cytogenetické odpovědi u 67 % a molekulárně genetické odpovědi u 51 % nemocných.

Z dalších hematologických onemocnění je IM indikován u eosinofilní leukemie a systémové mastocytózy s expresí FIP1L1/PDGFR-a a ETV6/PDGFR-b.[18,19] Onemocnění reaguje už na nízké dávky IM (100 mg/den) prakticky u 100 % nemocných s prokázaným fúzním genem. Ze solidních nádorů si IM našel významné místo v léčbě vysoce maligního gastrointestinálního stromálního tumoru, jehož prognóza byla doposud při selhání chirurgické intervence prakticky vždy infaustní, s mediánem přežití nemocných 18 měsíců. IM účinkuje blokádou tyrosinové kinázy c-kit, jež je u nádoru patologicky exprimována.[20] Z léčby má prospěch až 90 % nemocných, s objektivní odpovědí trvající déle než 18 měsíců u 70 % nemocných. IM je indikován prakticky u všech nemocných s metastatickým rozsevem nebo systémovým relapsem po chirurgické intervenci. Indikace IM se patrně ještě dále rozšíří, protože byly popsány odpovědi in vitro nebo in vivo u testikulárního nádoru z Leydigových buněk, u některých typů kolorektálního karcinomu a sarkomů.[21–23]

Bezpečnost a snášenlivost

Obecně lze říci, že IM je velmi dobře snášen – výskyt udávaných závažných nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně (s výjimkou hematologických) je velmi nízký a pohybuje se řádově od desetin procenta po několik procent (tabulka 2). Naprostou většinu nežádoucích účinků nemocní snášejí dobře, někdy s pomocí symptomatické medikace (např. diuretik, magnesia nebo analgetik). Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky souvisejí s gastrointestinálním traktem (nevolnost, žaludeční dyspepsie, průjem), vnitřním prostředím (otoky víček, obličeje, dolních končetin, retence tekutin), pohybovým aparátem (svalové křeče, bolesti svalů, kloubů a kostí) a imunitním systémem (alergické kožní reakce, pruritus, zhoršení existujících alergických onemocnění). Pro prevenci zažívacích obtíží se doporučuje užívat IM během jídla, zapíjet jej dostatečným množstvím tekutiny, popřípadě po jídle chvíli odpočívat. Retence tekutin vede nejčastěji ke tvorbě povrchových otoků, ale vzácně se mohou vyskytnout i pleurální a perikardiální výpotky nebo ascites. Vhodné je proto pravidelné měření hmotnosti, a to i s ohledem na zvýšení chuti k jídlu, popisované řadou nemocných. Bolesti a křeče svalů jsou často nepříjemné a nereagují dobře na symptomatickou léčbu. Nebezpečná může být hepatotoxicita, vzácně vedoucí až k selhání jater. V její prevenci je kromě sledování jaterních testů doporučováno zejména na počátku léčby omezit nebo nepodávat paracetamol, jehož nadužívání bylo popsáno u nejtěžších případů.

Jelikož IM se ve všech indikacích podává denně a dlouhodobě nebo trvale, budou jistě zajímavá pozorování z hlediska dlouhodobé toxicity. Australští vědci nedávno popsali signifikantní změny některých imunologických parametrů (pokles gamaglobulinů IgG a IgM, snížení počtu lymfocytů CD4+) vyvolané dlouhodobým podáváním IM.[24] Tento imunodepresivní účinek, jehož klinické důsledky zatím nejsou jednoznačně popsány, souvisí nejspíše s inhibičním účinkem IM na T-lymfocyty, jenž byl popsán v experimentech in vitro (k redukci subpopulací B-lymfocytů totiž nedochází).[25]

Klinicky nejdůležitějšími nežádoucími účinky jsou hematologické – neutropenie a trombocytopenie. Jejich výskyt u nemocných s CML souvisí se stadiem onemocnění (nejvyšší je v blastickém zvratu a akcelerované fázi) a předléčeností (častější je u nemocných s déletrvajícím onemocněním nebo intenzivně léčených). Neutropenie může být ve výjimečných případech ireverzibilní, častěji však vede ke vzniku nezávažných infekcí dobře zvládnutelných antibiotiky za současného vysazení IM. Pouze zřídka je nezbytné užití růstových faktorů – filgrastimu, u něhož se udává, že může příznivě ovlivnit i výskyt trombocytopenie.[26] Ta může být příčinou krvácivých stavů. K prevenci hematologické toxicity je nezbytné zejména během prvních týdnů léčby provádět časté kontroly krevního obrazu a upravit dávkování IM při poklesu granulocytů pod 1,0 x 109/l a trombocytů pod 50 x 109/l. Pokud je nezbytné přerušit léčbu, je vhodné to provést pouze na nejkratší nutnou dobu. Hematologická toxicita IM u nemocných s CML bývá spojena s horší prognózou.[27] Z dalších hematologických účinků imatinibu lze pozorovat u části nemocných makrocytózu erytrocytů nebo eosinofilii, jež se nezřídka vyskytují u nemocných při dobré účinnosti terapie.


Obrázek č. 8

ft

Lékové interakce

Udávané lékové interakce souvisejí s biotransformací léčiva v játrech. Současně podávané induktory (např. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampicin nebo phenobarbital) nebo inhibitory CYP3A4 (např. ketoconazol, itraconazol, erythromycin, ciclosporin nebo clarithromycin) mohou vést ke zvýšení nebo snížení metabolismu léku a tím sekundárně ke snížení nebo naopak zvýšení jeho koncentrací v plazmě.[2] Opatrnost je však nezbytná také u léčiv, jež jsou substrátem izoenzymu CYP3A4. Například podání IM současně se simvastatinem zvyšuje maximální koncentrace tohoto léku dvojnásobně a snižuje jeho clearance o 70 %.[28]

Dávkování a způsob podání

U hematologických malignit je IM podáván obvykle v dávce 400 až 800 mg jednou denně během jídla s dostatečným množstvím tekutiny.[5,8,10,20] Z hlediska výskytu nežádoucích gastrointestinálních účinků je doporučováno užívat IM během nejbohatšího denního jídla. V dosavadních studiích nebyla popsána maximální snášená dávka, nicméně dávky nad 1 000 mg nevedou k významnému zvýšení účinnosti. Naopak, při podání dávek menších než 300 mg nelze dosáhnout účinné plazmatické koncentrace, a proto nejsou doporučovány. Dávka 400 mg se používá ve většině indikací jako iniciální, dávky 600 až 800 mg denně jsou indikovány v pokročilejších stadiích CML a u gastrointestinálního stromálního tumoru a lze je také vyzkoušet s cílem překonat rezistenci.[16,20]

Diskuse a závěr

Imatinib je v mnoha ohledech výjimečným, lze dokonce říci revolučním lékem. Při jeho přípravě a testování se zúročil mnohaletý základní výzkum patogeneze hematologických malignit, zejména pak CML. U této leukemie byl jako u první malignity v roce 1960 objeven patologický chromosom (nazvaný filadelfský) a během dalších 30 let následovalo úspěšné odkrývání molekulárních mechanismů, jimiž leukemický gen BCR/ABL transformuje normální leukocyt. Cesta od zkumavky do lékáren byla u IM neuvěřitelně krátká – fenylaminopyrimidiny jako deriváty potenciálně využitelné k blokádě tyrosinových kináz se podařilo identifikovat počátkem 90. let. Díky účinku na celou řadu důležitých molekulárních cílů se zpočátku nevěřilo v možnost klinického uplatnění těchto sloučenin. IM byl syntetizován v roce 1992 (tehdy byl známý ještě jako CGP57148 a později STI571) a už v roce 1996 bylo jasné, že molekula má výjimečnou účinnost u myšího modelu CML – lék působil necytostaticky a velmi selektivně. Klinické zkoušky byly zahájeny v červnu 1998 a zprávy o jejich pozitivních výsledcích byly poprvé zveřejněny koncem roku 1999. To už probíhaly studie II. fáze. Klinické zkoušení III. fáze bylo zahájeno v červnu 2000 a na základě jeho výsledků americký Úřad pro potraviny a léčiva (Food and Drug Administration – FDA) povolil užití imatinibu u nemocných s CML už v květnu 2001! O rok později, od července 2002, byla schválena jeho plná úhrada pojišťovnami v České republice.

IM je v současnosti zkoušen v řadě klinických studií u nemocných s myelodysplastickým syndromem, akutní myeloidní leukemií, myeloproliferativními onemocněními včetně polycythaemia vera nebo s chronickou myelomonocytární leukemií.29 Předmětem dalšího klinického zkoumání jsou i další indikace – karcinom prsu, prostaty a plicní adenokarcinom, sarkomy nebo gliomy.[22,30,31] Na tomto místě je nezbytné zdůraznit, že – jak vyplývá z doposud provedených studií – pouhá přítomnost molekulárních cílů (c-kit nebo PDGFR) u zkoumaných onemocnění ještě nezaručuje klinickou účinnost IM.[31] Při hledání optimálních léčebných postupů bude proto naprosto nezbytné prohloubit naše poznatky o patogenezi těchto chorob. O tom, že další výzkum pokračuje úspěšně, svědčí i to, že v případech rezistence na IM jsou zejména u hematologických malignit ověřovány ve studiích II. a III. fáze nové blokátory tyrosinové kinázy Bcr/Abl BMS-534825 a AMN107, které jsou v testech in vitro účinnější a působí i na mutované enzymy.

Literatura

     
  1. Peng B, Hayes M, Resta D, et al. Pharmacokinetics and   pharmacodynamics of imatinib in a phase I trial with chronic myeloid   leukemia patients. J Clin Oncol 2004;22:935–42.
  2.  
  3. Glivec (imatinib) CML clinical monograph. Novartis Pharma AG, 2004.  
  4.  
  5. Heizmann   M, Widmer N, Decosterd LA, et al. Dose-adjustment of imatinib based on   plasma level measurement in a patient with CML. Hematol J 2004;5:S39.
  6.  
  7. Hensley ML, Ford JM. Imatinib treatment: specific issues   related to safety, fertility, and pregnancy. Semin Hematol   2003;40:21–5.
  8.  
  9. Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, et al. Imatinib   induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic   myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II   study. Blood 2002;99:3530–9.
  10.  
  11. Wassmann B, Scheuring U, Pfeifer H, et al. Efficacy and   safety of imatinib mesylate (Glivec) in combination with   interferon-alpha in Philadelphia chromosome-positive acute   lymphoblastic leukemia. Leukemia 2003;10:1919–24.
  12.  
  13. Ottmann OG, Wassmann B, Pfeifer H, et al. Imatinib given   concurrently with induction chemotherapy is superior to imatinib   subsequent to induction and consolidation in newly diagnosed   Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood   2004;104:197a.
  14.  
  15. Talpaz M, Silver RT, Druker BJ, et al. Imatinib induces   durable hematologic and cytogenetic responses in patients with   accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study.   Blood 2002;99:1928–37.
  16.  
  17. Faber E, Hluší A, Indrák K, et al. Imatinib (Glivec®) v   léčbě nemocných s akcelerovanou fází chronické myeloidní leukémie a Ph   pozitivní akutní lymfoblastické leukémie. Trans Hemat dnes   2003;9:159–165.
  18.  
  19. Kantarjian HM, Cortes JE, O’Brien S, et al. Long-term   survival benefit and improved complete cytogenetic and molecular   response rates with imatinib mesylate in Philadelphia   chromosome-positive chronic-phase chronic myeloid leukemia after   failure of interferon-a. Blood 2004;104:1979–88.
  20.  
  21. Voglová J, Poznarová A, Chrobák L, et al. Imatinib   mesylát (Glivec®) v léčbě chronické fáze chronické myeloidní leukémie.   Vnitř Lék 2004;50:21–29.
  22.  
  23. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib   compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed   chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348:994–1004.  
  24.  
  25. Guilhot F on behalf of the IRIS Study Group. Sustained   durability of responses plus high rate of cytogenetic responses result   in long-term benefit for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid   leukemia treated with imatinib therapy: update from the IRIS study.   Blood 2004;104:10a.
  26.  
  27. Cortes J, O’Brien S, Kantarjian HM. Discontinuation of   imatinib therapy after achieving a molecular response. Blood   2004;104:2204–5.
  28.  
  29. Hochhaus A, Kreil S, Corbin AS, et al. Molecular and   chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy.   Leukemia 2002;16:2190–6.
  30.  
  31. Kantarjian HM, Talpaz M, O’Brien S, et al. Dose   escalation of imatinib mesylate can overcome resistance to   standard-dose therapy in patients with chronic myelogenous leukemia.   Blood 2003;101:473–5.
  32.  
  33. Cornelissen JJ, Valk P, Verhoef GEG, et al. High rates   of molecular response and low incidence of mutations in patients   treated with newly diagnosed chronic myeloid leukemia treated with a   dose-escalated combination of imatinib and cytarabin. Blood   2004;104:10a.
  34.  
  35. Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al. Response to   imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases   with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor   beta. N Engl J Med 2002;347:481–7.
  36.  
  37. Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J, et al. A tyrosine kinase   created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic   target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J   Med 2003;348:1201–14.
  38.  
  39. Demetri GD, Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and   safety of Imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal   tumors. N Engl Med 2002;347:472–80.
  40.  
  41. Basciani S, Brama M, Mariani S, et al. Imatinib mesylate   inhibits Leydig cell tumor growth: evidence for in vitro and in vivo   activity. Cancer Res 2005;65:1897–903.
  42.  
  43. Rubin BP, Schuetze SM, Eary JF, et al. Molecular   targeting of platelet-derived growth factor B by imatinib mesylate in a   patient with metastatic dermatofibrosarcoma protuberans. J Clin Oncol   2002;20:3586–91.
  44.  
  45. Bellone G, Ferrero D, Carbone A, et al. Inhibition of   cell survival and invasive potential of colorectal carcinoma cells by   tyrosine kinase inhibitor STI571. Cancer Biol Ther 2004;3:385–92.
  46.  
  47. Seymour JF, Grigg A, Reynolds J, et al. Imatinib’s   potential effrects on fertility, immunity and pulmonary function: a   prospective study in patients iwth previously untreated CML. Blood   2004;104:292a.
  48.  
  49. Cwynarski K, Laylor R, Macchiarulo E, et al. Imatinib   inhibits the activation and proliferation of normal T lymphocytes in   vitro. Leukemia 2004;18:1332–9.
  50.  
  51. Marin D, Marktel S, Foot N, et al. Granulocyte   colony-stimulating factor reverses cytopenia and may permit cytogenetic   responses in patients with chronic myeloid leukemia treated with   imatinib mesylate. Haematologica 2003;88:227–9.
  52.  
  53. Sneed TB, Kantarjian HM, Talpaz M, et al. The   significance of myelosupression during therapy with imatinib mesylate   in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Cancer   2004;100:116–21.
  54.  
  55. O’Brien SG, Meinhardt P, Bond E, et al. Effects of   imatinib mesylate (STI571, Glivec) on the pharmacokinetics of   simvastatin, a cytochrome p4503A4 substrate, in patients with chronic   myeloid leukemia. Br J Cancer 2003;89:1855–59.
  56.  
  57. Cortes J, Giles F, O’Brien S, et al. Results of imatinib   mesylate therapy in patients with refractory or recurrent acute myeloid   leukemia, high-risk myelodysplastic syndrome and myeloproliferative   disorders. Cancer 2003;97:2760–6.
  58.  
  59. Modi S, Seidman AD, Dickler M, et al. A phase II trial   of imatinib mesylate monotherapy in patients with metastatic breast   cancer. Breast Cancer Res Treat 2005;90:157–63.
  60.  
  61. Krug LM, Crapanzano JP, Azzoli CG, et al. Imatinib   mesylate lacks activity in small cell lung carcinoma expressing c-kit   protein. Cancer 2005;103:(epub ahead of print).  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky