Aripiprazol

Číslo: 3 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Psychiatrie
Autoři: Prof. MUDr Jaromír Švestka, DrSc.
MUDr. Martin Votava, Ph.D.1
Autoři - působiště: Psychiatrická klinika FN a LF MU, Brno
1 Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

Souhrn

Aripiprazol je objevem japonských výzkumníků z laboratoří firmy Otsuka. Byl zde syntetizován v roce 1988 a v Japonsku také v letech 1990–1993 probíhaly klinické studie II./III. fáze.

Charakteristika

Aripiprazol je objevem japonských výzkumníků z laboratoří firmy Otsuka. Byl zde syntetizován v roce 1988 a v Japonsku také v letech 1990–1993 probíhaly klinické studie II./III. fáze. V roce 1999 se k dalšímu výzkumu připojila firma Bristol-Myers Squibb. Aripiprazol byl uveden do klinického použití nejprve v roce 2002 ve Spojených státech amerických a postupně v dalších zemích světa.[28]

Mechanismus účinku

Aripiprazol je chinolinový derivát o molekulové hmotnosti 448,38 a se sumárním vzorcem C23H27C12N3O2. Svým mechanismem účinku se řadí mezi novou generaci antipsychotik, někdy označovanou jako třetí generace. Působí jako parciální agonista na D2-receptorech, zatímco antipsychotika starších generací jsou antagonisté na tomto receptoru. Tato parciální agonistická aktivita způsobuje, že vlastní působení aripiprazolu se liší podle koncentrace endogenně produkovaného dopaminu (aripiprazol se také označuje jako dopamino-serotoninový stabilizátor). V případě jeho vyšších koncentrací působí aripiprazol jako antagonista, v opačném případě jako agonista (obrázek 1). Aripiprazol je dále parciálním agonistou na receptorech 5-HT1Aa antagonistou na receptorech 5-HT2A. Parciální agonistická aktivita na receptorech 5-HT1Amůže příznivě ovlivňovat úzkost, depresi, negativní symptomy, a antagonismus na receptorech 5-HT2A pak snižovat výskyt extrapyramidových symptomů. Díky těmto vlastnostem aripiprazol spíše snižuje než zvyšuje hladiny prolaktinu. Aripiprazol má afinitu k D3-receptorům a k dopaminovým autoreceptorům. Jeho afinita k receptorům D1 a D4 je zanedbatelná. Aripiprazol rovněž ovlivňuje a1-adrenergní a H1-histaminové receptory a minimálně ovlivňuje muskarinové receptory.[2] Při použití pozitronové emisní tomografie byla zjištěna 40–95% na dávce závislá (0,5–30 mg) obsazenost D2-receptorů. I při obsazenosti z více než 90 % nebyly pozorovány extrapyramidové příznaky.[3]


Obrázek č. 1

ft

Farmakologické vlastnosti

Aripiprazol se velmi dobře vstřebává po perorálním podání, jeho biologická dostupnost je přibližně 87 % a maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za 3–5 hodin. Současné podání s jídlem se může čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace prodloužit až o 3 hodiny, ale maximální plazmatická koncentrace i plocha pod křivkou se nezmění. Jeho distribuční objem je 4,9 l/kg. Aripiprazol i jeho aktivní metabolit dehydroaripiprazol se z více než 99 % vážou na plazmatické bílkoviny. Nicméně vzájemné ovlivnění plazmatických koncentrací při podávání warfarinu pozorováno nebylo, a proto je možno předpokládat malé riziko lékových interakcí vyplývajících z této vazby. Aripiprazol je v játrech odbouráván třemi cestami: dehydrogenací, hydroxylací a N-dealkylací. Aripiprazol je metabolizován především pomocí izoenzymů cytochromu P-450 3A4 a 2D6. Proto inhibitory a induktory těchto izoenzymů ovlivňují plazmatické koncentrace aripiprazolu. Na druhou stranu nebylo pozorováno, že by věk, hepatální (Child A, B, C) a lehká renální insuficience, pohlaví, rasa či kuřáctví ovlivňovaly jeho farmakokinetické parametry, a proto není třeba upravovat dávkování. Hlavní metabolit aripiprazolu dehydroaripiprazol má podobnou afinitu k D2-receptoru jako aripiprazol a jeho koncentrace odpovídají přibližně 40 % plochy pod křivkou aripiprazolu. Biologický poločas eliminace je přibližně 75 hodin pro aripiprazol a 94 hodin pro jeho aktivní metabolit. Asi 8 % bělošské populace patří mezi pomalé metabolizátory a u těchto pacientů se biologický poločas eliminace prodlužuje až na 146 hodin. Rovnovážné koncentrace v plazmě je dosaženo přibližně po dvou týdnech léčby. V dávkovém rozmezí 2–30 mg je kinetika aripiprazolu lineární.[33]


Obrázek č. 2

ft

Klinické studie

Aripiprazol je indikován pro léčbu schizofrenních a schizoafektivních poruch a manických epizod bipolární poruchy. Oproti antipsychotikům 2. generace nezvyšuje prolaktinemii, tělesnou hmotnost, koncentrace lipidů a neprodlužuje interval QT.

Klinické studie u nemocných se schizofrenní a schizoafektivní poruchou

Aripiprazol byl srovnán s placebem, haloperidolem, perfenazinem a risperidonem v 6 krátkodobých 4–6 týdnů trvajících dvojitě slepých studiích s celkem 1 948 nemocnými se schizofrenní a schizoafektivní poruchou. V dlouhodobých 26–52týdenních studiích, zaměřených na prevenci relapsů psychózy, byla účinnost aripiprazolu porovnána s placebem, haloperidolem a olanzapinem ve 3 dvojitě slepých studiích s 1 921 psychotickými nemocnými.

Krátkodobé studie u schizofrenie

Aripiprazol byl ve své účinnosti porovnáván s placebem v 5 dvojitě slepých studiích s 1 648 nemocnými se schizofrenní a schizoafektivní poruchou (tabulka 1). Aripiprazol byl podáván v dávkách 2–30 mg jednou denně. Testované nové antipsychotikum bylo ve všech 5 studiích úspěšnější než placebo, měřeno poklesem celkového skóre stupnic BPRS, PANSS a CGI.[11,15,16,20,27,28] Aripiprazol upravoval jak pozitivní tak negativní schizofrenní symptomatologii.[20] V terapeutickém působení se odlišil aripiprazol od placeba již po 1–2týdenním podávání. Snášenlivost aripiprazolu byla velmi dobrá a výskyt extrapyramidových nežádoucích reakcí, hyperprolaktinemie, zvýšené hmotnosti, hyperlipidemie a prodloužení intervalu QT nebyly signifikantně rozdílné od placeba.

Aripiprazol byl ve třech dvojitě slepých studiích s 824 nemocnými obdobně terapeuticky účinný jako haloperidol v omezení pozitivní i negativní schizofrenní symptomatologie.[10,16,26] Po léčbě aripiprazolem v denní dávce 15 mg bylo pozorováno zlepšení u 35 % léčených, po aripiprazolu v dávce 30 mg denně u 28 %, po haloperidolu u 26 % a při podávání placeba u 17 %, pokud byl za měřítko účinnosti považován pokles celkového skóre PANSS ≥ 30 %. Aripiprazol byl charakterizován významně nižším výskytem extrapyramidových reakcí a dále nezvyšoval, ale snižoval prolaktinemii.

V jediném srovnání byl aripiprazol stejně účinný jako risperidon v potlačení pozitivní i negativní schizofrenní symptomatologie u 404 hospitalizovaných nemocných.[28] Extrapyramidové nežádoucí účinky a zvýšení hmotnosti byly pozorovány stejně často po obou antipsychoticích, ale při léčbě aripiprazolem se významně méně často vyskytly hyperprolaktinemie a prodloužení intervalu QT. U 300 nemocných, u nichž nebylo zaznamenáno zlepšení po 4–6týdenní léčbě risperidonem nebo olanzapinem, byla za dvojitě slepých podmínek zahájena terapie aripiprazolem nebo perfenazinem.[15] Terapeutická úspěšnost byla u obou antipsychotik malá s dosažením zlepšení dle škály PANSS jen u 25–27 % nemocných. Při podávání aripiprazolu se vyskytlo méně extrapyramidových reakcí, EKG abnormit a hyperprolaktinemie než při aplikaci perfenazinu.


Obrázek č. 3

ft

Dlouhodobé dvojitě slepé studie s cílem prevence relapsů u schizofrenní poruchy

Aripiprazol byl ve své preventivní účinnosti srovnán s placebem, haloperidolem a olanzapinem ve třech dvojitě slepých 26–52týdenních studiích (tabulka 2).

Aripiprazol byl profylakticky účinnější než placebo u 310 nemocných s chronickou schizofrenií, s výskytem relapsů (definováno jako zvýšení celkového skóre PANSS ≥ 20 %) u 34 % léčených aripiprazolem (15 mg denně) a u 57 % nemocných dostávajících placebo.[27] Nežádoucí příznaky typu extrapyramidových reakcí, somnolence, zvýšené hmotnosti, hyperprolaktinemie či prodloužení intervalu QT nebyly při profylaxi novým antipsychotikem častější než po placebu. Tato studie byla otevřeně prodloužena o dalších 26 týdnů.[21] 104 nemocných bylo léčeno aripiprazolem v denních dávkách 15–30 mg a 104 olanzapinem v denních dávkách 10–20 mg. Po 52 týdnech terapie došlo v obou skupinách nemocných k dalšímu zlepšení psychického stavu, a to po obou antipsychoticích. Po dlouhodobém podávání se tělesná hmotnost a sérové koncentrace celkového cholesterolu, LDL- a HDL-cholesterolu signifikantně více zvýšily po olanzapinu, zatímco výskyt extrapyramidových reakcí včetně akatizie a průměrné hodnoty triglyceridů a glykemie nalačno nebyly významně rozdílné mezi oběma skupinami léčených.


Obrázek č. 4

ft

Ve druhé studii byl aripiprazol (30 mg denně) profylakticky úspěšnější než haloperidol (10 mg denně) u 1 294 schizofreniků léčených 52 týdnů.[17] Při terapii aripiprazolem byly pozorovány relapsy u 60 % a při haloperidolu u 73 % léčených. Aripiprazol vyvolával významně méně extrapyramidových reakcí, ale mezi oběma antipsychotiky nebyl nalezen rozdíl v ovlivnění hmotnosti a intervalu QT.

V třetím 26týdenním dvojitě slepém srovnání bylo 317 schizofreniků léčeno buď aripiprazolem (15–30 mg denně), nebo olanzapinem (10–20 mg denně).[24] Obě testovaná antipsychotika byla srovnatelně účinná a předností aripiprazolu bylo snížení hmotnosti a sérových lipidů.


Obrázek č. 5

ft

Metaanalýzy výsledků

Do metaanalýzy Cochrane Library bylo zařazeno 10 studií celkem se 4 125 nemocnými se schizofrenní a schizoafektivní poruchou.[12] Šest studií trvalo do 12 týdnů, tři 13–26 týdnů a jedna studie probíhala dlouhodobě déle než 26 týdnů. Ve srovnání s placebem došlo při léčbě aripiprazolem k významně vyššímu poklesu počtu relapsů a méně nemocných předčasně ukončilo studii. Aripiprazol se v ostatních parametrech nelišil od 1. a 2. generace antipsychotik, ale na rozdíl od haloperidolu byla signifikantně méně často použita antiparkinsonika a na rozdíl od risperidonu nedošlo ke zvýšení prolaktinemie ani prodloužení intervalu QT.

V další analýze byl hodnocen účinek aripiprazolu na kognitivní funkce u 1 237 schizofreniků.[16] Měřítkem bylo ovlivnění tzv. kognitivního faktoru škály PANSS, který aripiprazol snižoval významně více než placebo (p < 0,001). Ve 26týdenní otevřené studii byl aripiprazol stejně účinný v omezení kognitivní dysfunkce jako olanzapin a účinnější v ovlivnění verbální paměti.[9]

Poslední analýza se zabývala účinností aripiprazolu v ovlivnění excitovanosti a hostility. Bylo do ní zařazeno 5 krátkodobých a 1 dlouhodobá studie, ve kterých byl aripiprazol srovnán s placebem a haloperidolem v účinku na faktor excitovanost/hostilita škály PANSS u 2 573 nemocných.[11] Aripiprazol byl ve snižování skóre tohoto faktoru účinnější než placebo a stejně účinný jako haloperidol v krátkodobých a jedné dlouhodobé srovnávací studii. Aripiprazol významně lépe ovlivnil anxietu a depresi jak v porovnání s placebem, tak s haloperidolem v analýze Carsona a spol.[8]

Převod z jiných antipsychotik na aripiprazol u schizofrenních pacientů

Dosavadní antipsychotika (olanzapin, risperidon, haloperidol) byla zaměněna za aripiprazol v denní dávce 30 mg v otevřené studii u 310 chronických schizofreniků.[5] Po převodu na aripiprazol došlo po 8 týdnech sledování k významnému zlepšení psychického stavu (dle celkového skóre PANSS), a to po převodu jak z olanzapinu a risperidonu, tak z haloperidolu. Způsob záměny (náhlá, postupná, překřížená) neměl vliv na konečný terapeutický výsledek. Současně došlo ke zmírnění parkinsonoidu po převodu z risperidonu a olanzapinu, dyskineze z risperidonu a olanzapinu a akatizie po změně z risperidonu na aripiprazol. Rovněž bylo pozorováno snížení tělesné hmotnosti a prolaktinemie po záměně risperidonu a olanzapinu za aripiprazol. Změny po převodu z haloperidolu většinou nebyly statisticky významné pro malý počet léčených.

Aripiprazol v léčbě a profylaxi manické fáze bipolární poruchy

Aripiprazol byl podáván v indikaci akutní manie ve třech dvojitě slepých studiích s délkou trvání 3–12 týdnů a v zatím jediné 26týdenní dvojitě slepé studii s cílem profylaxe relapsů (tabulka 3).


Obrázek č. 6

ft

Akutní manie

V první dvojitě slepé studii bylo léčeno aripiprazolem (30 mg denně) nebo placebem 262 hospitalizovaných pacientů s mánií po dobu 3 týdnů.[18] Testované antipsychotikum bylo účinnější než placebo dle globálního skóre stupnice YMRS (Young Mania Rating Scale) a počet responderů byl signifikantně vyšší (40 % vs 19 %). Nástup antimanického účinku byl pozorován již po 4 dnech léčby. Aripiprazol byl snášen stejně dobře jako placebo, včetně výskytu extrapyramidových nežádoucích reakcí.

Druhá dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie s 272 maniky přinesla obdobné výsledky.[8] Nemocní byli léčeni aripiprazolem v denní dávce 30 mg po dobu 3 týdnů. Aripiprazol byl opět významně účinnější než placebo, což bylo potvrzeno významně vyšším počtem responderů (53 % vs 32 %), měřeno poklesem celkového skóre YMRS o ≥ 50 %. Zmírnění manické symptomatologie bylo statisticky významné oproti placebu již po 4 dnech terapie.

Ve třetí dvojitě slepé 12týdenní studii byl zvolen jako komparátor haloperidol (10 mg denně) proti aripiprazolu (15 mg denně).[4] Po 12 týdnech léčby byl aripiprazol účinnější než haloperidol, měřeno počtem responderů (50 % vs 28 %, pokles celkového skóre YMRS o ≥ 50 %), zatímco rozdíl po 3 týdnech nebyl významný. Výskyt extrapyramidových nežádoucích reakcí byl významně nižší při podávání aripiprazolu než haloperidolu.


Obrázek č. 7

ft

Prevence relapsů bipolární poruchy

V dvojitě slepé 26týdenní studii byla cílem léčby aripiprazolem prevence relapsů bipolární poruchy.[22] Ze 161 nemocných v remisi při vstupu do studie relabovalo po půl roce 25 % při podávání aripiprazolu a 43 % při aplikaci placeba (p = 0,013). Statisticky významného rozdílu bylo dosaženo jen v prevenci manických epizod. Čas do vzniku relapsu byl významně delší při prevenci aripiprazolem než placebem.

Bezpečnost a snášenlivost

V krátkodobých studiích předčasně ukončilo terapii aripiprazolem pro nežádoucí účinky 7 % léčených, haloperidolem 8 %, risperidonem 8 % a při aplikaci placeba 10 % nemocných.[20,25,28]


Obrázek č. 8

ft

Četnost výskytu jednotlivých nežádoucích účinků při léčbě těmito antipsychotiky je uvedena v tabulce 4. Většina nežádoucích symptomů v iniciálních fázích léčby aripiprazolem vymizela nebo se snížila jejich intenzita po 2 týdnech terapie.[20,25] Závislost na výši denní dávky byla pozorována jen u somnolence. Ortostatická hypotenze se vyskytla u 2 % a epileptické záchvaty u 0,1 % pacientů léčených aripiprazolem.

Účast v dlouhodobých studiích předčasně ukončilo pro nežádoucí účinky 10 % léčených aripiprazolem a 8 % na placebu a ve druhé 1roční studii 25 % léčených aripiprazolem a 32 % při terapii haloperidolem.[14] Při dlouhodobé terapii aripiprazolem byly nejčastějšími nežádoucími účinky insomnie, anxieta, cefalgie, akatizie a tremor (tabulka 5).


Obrázek č. 9

ft

Extrapyramidové nežádoucí reakce

Aripiprazol nevyvolával v krátkodobých studiích více extrapyramidových reakcí než placebo (21 % vs 19,4 %).[20] Naproti tomu při léčbě haloperidolem byly extrapyramidové nežádoucí příznaky významně častější než při aplikaci placeba a aripiprazolu (43,5 % vs 19,4 % vs 21,1 %). Rovněž perfenazin vyvolával významně více extrapyramidových reakcí než aripiprazol.[15] Tuto skutečnost potvrzuje i současná korektivní medikace antiparkinsoniky, která byla použita signifikantně častěji při terapii haloperidolem než placebem nebo aripiprazolem (42 % vs 14,8 % vs 18,7 %). Při srovnání aripiprazolu s antipsychotiky 2. generace byly popsány extrapyramidové nežádoucí příznaky stejně často při léčbě aripiprazolem a risperidonem (31,5 % vs 31 %).[28] Obdobných výsledků bylo dosaženo v dlouhodobých studiích trvajících 26–52 týdnů. Výskyt extrapyramidové symptomatologie byl obdobný při léčbě aripiprazolem a placebem (3,3 % vs 5,2 %),16 a aripiprazolem a olanzapinem (17 % vs 27 %).[17]

Tardivní dyskineze se vyskytla u 2 z 926 (0,2 %) léčených aripiprazolem v dávkách 2–30 mg denně, u 1 ze 413 (0,2 %) nemocných dostávajících placebo a u žádného z 200 pacientů léčených haloperidolem.[20] Lze shrnout, že aripiprazol vyvolával extrapyramidové reakce stejně často jako placebo, olanzapin či risperidon a významně méně často než haloperidol a perfenazin. Přesto byl výskyt extrapyramidové symptomatologie u 3–30 % (průměrně 20 %) léčených aripiprazolem poněkud vyšší, než by odpovídalo teoretickým předpokladům.

Interval QT

Léčba aripiprazolem nevyvolávala prodloužení intervalu QT na EKG záznamu, ale naopak jeho lehké zkrácení. Průměrné zkrácení činilo při terapii aripiprazolem 4,16 ms, při placebu 3,56 ms, při haloperidolu 0,62 ms, a při podávání risperidonu došlo naopak k prodloužení intervalu QTc o 6,32 ms.[20,28]

V dlouhodobých srovnáních se aripiprazol nelišil od placeba v ovlivnění intervalu QTc, jehož zkrácení bylo při podávání aripiprazolu významně větší než při léčbě haloperidolem (–7,4 ms vs +4,0 ms) nebo olanzapinem (–4,61 ms vs +1,35 ms).

Lze uzavřít, že aripiprazol rozhodně neprodlužoval, ale spíše zkracoval délku intervalu QT a v tomto parametru se nelišil od placeba, ale rozdíl byl statisticky významný oproti mírnému prodloužení při léčbě haloperidolem a olanzapinem. Léčba aripiprazolem byla spojena s nižším výskytem EKG abnormit oproti perfenazinu.


Obrázek č. 10

ft

Prolaktinemie

Dle metaanalytického zpracování údajů aripiprazol v žádné krátkodobé studii nezvyšoval prolaktinemii, ale naopak ji snižoval, i když stále v rozmezí normy.[20] Snížení prolaktinemie aripiprazolem o 56,6 % bylo signifikantně rozdílné proti placebu (p < 0,01). Haloperidol, risperidon a perfenazin naopak významně zvyšovaly prolaktinemii ve srovnání jak s aripiprazolem, tak s placebem. Patologická hyperprolaktinemie byla zjištěna u 1,8 % léčených aripiprazolem, 7 % placebem, 54 % haloperidolem a 89 % risperidonem (Food and Drug Administration – FDA, tabulka 6).

V dlouhodobých srovnáních bylo zaznamenáno patologické zvýšení prolaktinemie u 3,4 % léčených aripiprazolem a 61 % haloperidolem a u 8 % při podávání aripiprazolu oproti 36 % při aplikaci olanzapinu.[7,17]

Lze shrnout, že aripiprazol nezvyšoval prolaktinemii u většiny léčených oproti signifikantnímu zvýšení po haloperidolu, risperidonu a olanzapinu.


Obrázek č. 11

ft

Tělesná hmotnost

V metaanalýze krátkodobých studií bylo zjištěno, že po léčbě aripiprazolem v denních dávkách 20–30 mg došlo u nemocných k minimálnímu, ale signifikantnímu vzestupu tělesné hmotnosti v porovnání s placebem (+0,7 kg vs –0,05 kg) a nevýznamnému rozdílu proti haloperidolu (+0,6 kg) a risperidonu (+1,3 kg).[20] V krátkodobém srovnání aripiprazolu s perfenazinem došlo k průměrnému snížení hmotnosti po obou antipsychoticích bez signifikantnímu rozdílu mezi nimi (–1,52 kg vs +2,19 kg).[15] Zvýšení hmotnosti o 7 a více procent bylo pozorováno u 8,1 % léčených aripiprazolem, 9,8 % haloperidolem, 11 % risperidonem, 2 % perfenazinem a u 3,2 % po podávání placeba.[15,20,28] Zvýšení hmotnosti nebylo závislé na denní dávce aripiprazolu.

V klinicky významnějších dlouhodbých studiích došlo po 26týdenní léčbě aripiprazolem a placebem k průměrnému snížení hmotnosti (–0,87 kg vs –1,26 kg),[27] po léčbě aripiprazolem ve srovnání s haloperidolem k mírnému zvýšení hmotnosti (+1,05 kg vs +0,39 kg, p < 0,05)17 a po 52týdenním porovnání k významně nižšímu zvýšení hmotnosti po aripiprazolu než po olanzapinu (–1,37 kg vs +4,23 kg, p < 0,001).[7] V dlouhodobém srovnání bylo pozorováno zvýšení hmotnosti o ≥ 7 % výchozí hodnoty u 6 % léčených aripiprazolem oproti 4 % při aplikaci placeba a ve druhé dlouhodobé studii u 14 % po aripiprazolu a 37 % po olanzapinu.

Lze uzavřít, že v dlouhodobých studiích se aripiprazol nelišil od placeba a haloperidolu ve zvýšení hmotnosti a významně méně zvyšoval hmotnost oproti olanzapinu.

Vliv na lipidy

V 5 krátkodobých studiích nebyl zjištěn významný rozdíl mezi aripiprazolem a placebem v ovlivnění cholesterolemie (+1,0 mg/dl vs +3,0 mg/dl), zatímco haloperidol v porovnání s placebem cholesterolemii signifikantně zvýšil (+8,0 mg/dl).[20] Údaje ze srovnání s risperidonem a perfenazinem nebyly zveřejněny. V dlouhodobé studii bylo zaznamenáno snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů a zvýšení HDL-cholesterolu jak po aripiprazolu, tak po placebu.20 Aripiprazol v této studii nesignifikantně méně zvyšoval celkový cholesterol oproti haloperidolu (+5,0 mg/dl vs +8,0 mg/dl) a výrazně méně proti olanzapinu (–2,0 mg/dl vs +20,0 mg/dl), a výrazně méně ovlivňoval triglyceridy, LDL- a HDL-cholesterol.[24]

Lze uzavřít, že aripiprazol neovlivňoval lipidemii více než placebo a ovlivňoval ji významně méně než haloperidol nebo olanzapin.


Obrázek č. 12

ft

Glykemie

V krátkodobých studiích se vyskytla patologická hodnota glykemie u 1,4 % léčených aripiprazolem, u 1,1 % léčených risperidonem a u 1,3 % nemocných na placebu.[20] Údaje ze srovnání s perfenazinem nebyly publikovány. Rovněž v dlouhodobých srovnáních se aripiprazol nelišil od placeba v ovlivnění glykemie nalačno (+0,1 mg/dl vs +2,1 mg/dl) a glykosylovaného hemoglobinu (HbA1C) (–0,11 % vs 0,1 %). Patologické zvýšení HbA1C bylo pozorováno u 9,2 % léčených aripiprazolem a 15,7 % dostávajících placebo. V dalších dlouhodobých studiích se patologické hodnoty glykemie vyskytly u 1,5 % nemocných při terapii aripiprazolem a 1,2 % nemocných při haloperidolu, a při srovnání aripiprazolu s olanzapinem byl výskyt hyperglykemie obdobný (4,7 % vs 4,5 % léčených).

Lze shrnout, že při terapii aripiprazolem nebyla ovlivněna glykemie více než při aplikaci placeba, a rozdíl nebyl zjištěn ani proti haloperidolu, risperidonu, ale také proti olanzapinu.

Těhotenství a kojení

U potkanů a králíků byla zjištěna vývojová toxicita s opožděnou osifikací při dávkách aripiprazolu, které byly 3–11násobně vyšší než klinické dávky u člověka. Výsledky studií na zvířatech tedy byly pozitivní, ale protože nejsou známy žádné údaje u těhotných žen, byl aripiprazol zařazen do kategorie C dle klasifikace FDA.

Není známo, zda se aripiprazol vylučuje do mateřského mléka u kojících žen.

Lékové interakce

Aripiprazol je metabolizován v játrech izoenzymy P-450 2D6 a 3A4 a sám nepůsobí inhibičně nebo indukčně na žádný z podtypů cytochromu P-450. Inhibitory nebo induktory těchto izoenzymů zvyšují nebo snižují sérové koncentrace aripiprazolu. Například chinidin, paroxetin, fluoxetin aj. inhibicí P-450 2D6 zvyšují koncentraci aripiprazolu na dvojnásobek, a denní dávka tohoto antipsychotika by měla být snížena na polovinu. Obdobná situace nastane při současném podávání silného inhibitoru P-450 3A4 ketoconazolu nebo silného induktoru 3A4 carbamazepinu, s důsledkem snížení nebo zvýšení denní dávky aripiprazolu o 50 %.

Dávkování a způsob podání

K zahájení léčby je doporučena denní dávka 10–15 mg aripiprazolu p. o.; v případě nedostatečné účinnosti může být dávka zvýšena až na 30 mg denně, ale až po 2 týdnech podávání, tedy po dosažení rovnovážné koncentrace v plazmě. Aripiprazol se podává jednou denně bez ohledu na jídlo.

Ve všech dosud popsaných studiích byl používán aripiprazol ve formě tablet. V roce 2005 FDA schválil ke klinickému používání i aripiprazol ve formě kapek, především pro nemocné, kteří nejsou schopni polknout nebo mají potíže s polykáním tablet.[32] Obdobně byly výrobcem připraveny rychle rozpustné („orally disintegrating“) tablety, které čekají na schválení FDA.[29]

Aripiprazol ve formě intramuskulárních injekcí byl již zkoušen u 357 nemocných s akutní agitovaností u psychóz schizofrenního okruhu a byl podáván po dobu 24 hodin.[13] Hlavním měřítkem byl faktor excitovanosti stupnice PANSS. Aripiprazol v dávce 10 mg i. m. byl účinnější než placebo již za 30 minut a zlepšení přetrvávalo 24 hodin; testované antipsychotikum působilo rychleji než haloperidol (60 min vs 105 min) a nevyvolávalo nadbytečnou sedaci.

Závěr

Aripiprazol představuje poslední vývojový stupeň nového směru objevování moderních antipsychotik. Výzkum této skupiny započal preklinickým a klinickým testováním agonistů dopaminových autoreceptorů (např. apomorfinu, bromocriptinu, pramipexolu) s cílem snížit syntézu a uvolňování dopaminu do neuronálních synapsí v mozku schizofreniků. Po zjištění tachyfylaxe k těmto léčivům se výzkumné úsilí zaměřilo na parciální agonisty dopaminových receptorů (např. preclamol, tergurid), jejichž vnitřní aktivita na postsynaptických receptorech byla buď příliš nízká a docházelo k extrapyramidovým reakcím, nebo příliš vysoká s provokací pozitivních psychotických příznaků. Ovlivnění dopaminového neurotransmiterového systému aripiprazolem je tedy zcela rozdílné od dosavadních antipsychotik, která všechna jsou plnými antagonisty dopaminových D2/D3 receptorů. Kromě optimální parciální agonizace a vnitřní aktivity na dopaminových receptorech bylo farmakologické působení aripiprazolu obohaceno o současné ovlivnění serotoninové transmise antagonizací receptorů 5-HT2A a parciální agonizací receptorů 5-HT1A.

V klinických studiích byly potvrzeny farmakologický profil a terapeutická účinnost aripiprazolu, které odpovídají antipsychotikům 2. generace , to znamená, že tento lék úspěšně ovlivnil pozitivní, negativní, kognitivní a afektivní komponentu schizofrenie, a to v úrovni risperidonu a olanzapinu. V dlouhodobých studiích byla prokázána i jeho profylaktická účinnost, která byla dokonce významně vyšší než účinnost haloperidolu.

Hlavní předností aripiprazolu oproti antipsychotikům 2. generace je snížení až eliminace nežádoucích endokrinních, metabolických a kardiálních účinků, které začaly značně komplikovat léčbu novými antipsychotiky. Aripiprazol v klinických studiích nezvyšoval prolaktinemii, tělesnou hmotnost, lipidemii ani neprodlužoval interval QT na EKG záznamu. Lze jej proto považovat za prvého představitele moderních antipsychotik nové generace s mechanismem účinku odlišným od dosud používaných antipsychoticky působících preparátů, který je terapeuticky účinný u celého spektra schizofrenních příznaků a není zatížen molestními endokrinními, metabolickými a kardiálními nežádoucími účinky.

Literatura

     
  1. Green B. Focus on aripiprazole. Curr Med Res Opin 2004; 20:207–13.  
  2.  
  3. Stahl   SM. Dopamine system stabilizers, aripiprazole, and the next generation   of antipsychotics. Part 2: Illustrating their mechanism of action. J   Clin Psychiatry 2001;62:923–4.
  4.  
  5. Yokoi F, Grunder G, Biziere K, et al. Dopamine D2 and D3   receptor occupancy in normal humans treated with the antipsychotic drug   aripiprazole (OPC 14597): a study using positron emission tomography   and [11C]raclopride. Neuropsychopharmacology 2002;27:248–59.
  6.  
  7. Bourin M, Auby P, Swanik S, Marcus R, McQuade R, Iwamoto T, Sanchez R. Aripiprazole vs. haloperidol for maintained   treatment effect in acute mania (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2003;13(Suppl 4):333.  
  8.  
  9. Casey   D, Carson WH, Saha AR, et al, on behalf of the Aripiprazole Study   Group. Switching patients to aripiprazole from other antipsychotic   agents: A multicenter randomized study. Psychopharmacology   2003;166:391–9.
  10.  
  11. Carson W, Sachs G, Sanchez R, et al. Aripiprazole vs   placebo for the treatment of acute mania in patients with bipolar   disorder (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2004;7(Suppl 1):242.
  12.  
  13. Carson W, McQuade R, Abou-Gharbia N, Iwamoto T,   Archibald D, Stock E. Long-term weight effects of aripiprazole and   olanzapine: Results from a 26-week double-blind comparison study   (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2004;14(Suppl 3):259.
  14.  
  15. Carson WH, Archibald DG, Manos G, Marcus PN, Kostic D,   Stock EG. Short-term efficacy of aripiprazole on depression and anxiety   in schizophrenia. APA Annual Meeting, San Francisco, Abstracts NR   2003;205.
  16.  
  17. Cornblatt BA, Kern RS, Carson WH, Ali MW, Green MF.   Neurocognitive effects of aripiprazole versus olanzapine in patients   with stable psychosis (Abstract). Biol Psychiatry 2002;51(Suppl 1):165.  
  18.  
  19. Daniel DG, Saha AR, Ingenito G, Carson WH, Dunbar G.   Aripiprazole, a novel antipsychotic: Overview of a phase II study   results (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2000; 3(Suppl 1):157.
  20.  
  21. Dillenschneider A, Marcus R, Kostic D, et al. Short and   long-term effects of aripiprazole treatment on the   excitability/hostility symptoms of schizophrenia (Abstract). Int J   Neuropsychopharmacol 2004;7(Suppl 1):243.
  22.  
  23. El Sayeh HG, Morganti C. Aripiprazole for schizophrenia.   The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004;2. Art. No.:   CD004578.pub.2.
  24.  
  25. Gismondi R, Daniel D, Stock E, et al. Intramuscular   aripiprazole treatment for acute agitation in patients with psychosis   (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2004;14(Suppl 3):261.
  26.  
  27. Harrison TS, Perry CM. Aripiprazole. A review of its use in schizophrenia and schizoaffective disorder. Drugs 2004; 64:1715–36.  
  28.  
  29. Kane   JM, Carson WH, Kujawa MJ, et al. Aripiprazole versus perphenazine in   treatment-resistant schizophrenia. APA Annual Meeting, San Francisco,   Abstracts NR 2003;201.
  30.  
  31. Kane JM, Carson WH, Saha AR, et al. Efficacy and safety   of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with   schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry   2002;63:763–71.
  32.  
  33. Kasper S, Lerman MN, McQuade RD, et al. Efficacy and   safety of aripiprazole vs haloperidol for long-term maintenance   treatment following acute relapse of schizophrenia. Int J   Neuropsychopharmacol 2003;6:325–37.
  34.  
  35. Keck PE, Marcus R, Tourkodimitris S, et al, and the   Aripiprazole Study Group. A placebo-controlled, double-blind study of   the efficacy and safety of aripiprazole in patients with acute bipolar   mania. Am J Psychiatry 2003;160:1651–8.
  36.  
  37. Loze JY, Kostic D, McQuade R, Hardy S, Carson W, Iwamoto   T. The effects of aripiprazole on the cognitive symptoms of   schizophrenia (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14(Suppl   3):287.
  38.  
  39. Marder SR, McQude RD, Stock E, et al. Aripiprazole in the   treatment of schizophrenia: safety and tolerability in short-   -term, placebo-controlled trials. Schizophr Res 2003;61:123–36.  
  40.  
  41. McQuade   R, Kostic D, Marcus R, et al. Aripiprazole versus olanzapine in   schizophrenia: A 52-week, open-label extension study. ACNP Annual   Meeting, Porto Rico, Abstracts 2004;173–4.
  42.  
  43. McQuade R, Sanchez R, Marcus R, Carson W, Rollin L, Iwamoto T. Aripiprazole for relapse prevention in bipolar   disorder in a 26-week trial (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2004;7(Suppl 1):160.  
  44.  
  45. McQuade   RD, Kujawa N, Saha A, Ingenito GG, Archibald DG, Carson WH.   Aripiprazole for long-term maintenance treatment of schizophrenia   (Abstract). Biol Psychiatry 2003; 53(Suppl. 1):176.
  46.  
  47. McQuade RD, Jody D, Kujawa MJ, et al. Long-term weight   effects of aripiprazole versus olanzapine. APA Annual Meeting, San   Francisco, Abstracts NR 2003;86.
  48.  
  49. Medori R, Keck PE, Saha A, et al. Aripiprazole vs   placebo in acute mania. The 3rd Expert Review of Bipolar Disorders,   Munich, Abstracts 2003;nečíslováno.
  50.  
  51. Petrie JL, Saha AR, McEvoy JP. Aripiprazole, a new   atypical antipsychotic: Overview of phase 3 results (Abstract). Eur   Neuropsychopharmacol 1997;7(Suppl 2):227.
  52.  
  53. Pigott TA, Carson WH, Saha AR, Torbeyns AF, Stock EG,   Ingenito GG, for the Aripiprazole Study Group. Aripiprazole for the   prevention of relapse in stabilized patients with chronic   schizophrenia: A placebo-controlled 26-week study. J Clin Psychiatry   2003;64:1048–56.
  54.  
  55. Potkin SG, Saha AR, Kujawa MJ, et al. Aripiprazole, an   antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone vs   placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder.   Arch Gen Psychiatry 2003;60:681–90.
  56.  
  57. Scott K, Boulton D, Dressler D, et al. Bioequivalence of   an orally disintegrating tablet compared to the oral tablet formulation   of the antipsychotic aripiprazole (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol   2004;14(Suppl 3):273.
  58.  
  59. Stock E, Marder SR, Jody D, et al. Plasma lipids levels   and glycemic control in long-term treatment with aripiprazole   (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2003;13(Suppl 4):327.
  60.  
  61. Švestka J. Aripiprazol – antipsychotikum nové generace s jen parciální agonizací dopaminových D2/D3 a serotoninových   5-HT1Areceptorů. Psychiatrie 2003;7:279–89.  
  62.  
  63. Vachharajan   N, Vanderslice T, Kollia G, et al. Bioavailability of an oral solution   of the antipsychotic aripiprazole. APA Annual Meeting, New York,   Abstracts NR 2004;227–8.
  64.  
  65. Bowles TM, Levin GM. Aripiprazole: A New Atypical Antipsychotic Drug. Ann Pharmacother 2003;37:687–94.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky