Topiramat v profylaxi migrény

Číslo: 3 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Neurologie
Autoři: MUDr. Tomáš Doležal
MUDr. David Doležil, PhD1
Autoři - působiště: Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha
1 Neurologická klinika FNsP, Ostrava

Souhrn

Dlouhodobě jsou v profylaxi migrenózních záchvatů používána léčiva ze skupiny betablokátorů, blokátorů kalciových kanálů, valproát nebo některá antidepresiva. Nověji se v této indikaci začínají uplatňovat nová antiepileptika, která jsou svým mechanismem účinku schopna upravovat nerovnováhu mezi excitačními a inhibičními neurotransmitery v mozku.

Úvod

Dlouhodobě jsou v profylaxi migrenózních záchvatů používána léčiva ze skupiny betablokátorů, blokátorů kalciových kanálů, valproát nebo některá antidepresiva. Nověji se v této indikaci začínají uplatňovat nová antiepileptika, která jsou svým mechanismem účinku schopna upravovat nerovnováhu mezi excitačními a inhibičními neurotransmitery v mozku.[4]

Topiramat je derivát monosacharidu D-fruktózy, který se vyskytuje v přírodě. Byl vyvinut a prvotně využíván jako antikonvulzivní lék s kombinovaným účinkem na napěťově závislých sodíkových kanálech (jejich blokádou), potenciací GABAergní neurotransmise, antagonistickým působením na non-NMDA glutamátové receptory a lehkou inhibicí izoenzymu erytrocytární karboanhydrázy (typ II a IV). V současné době se jeho indikace rozšiřuje rovněž na profylaktickou terapii migrény.

Farmakologické vlastnosti

Topiramat se po perorálním podání vstřebává rychle a s biologickou dostupností 80 %. Nejvyšší koncentrace v plazmě dosahuje po 2 hodinách a topiramat je z 13–17 % vázán na plazmatické proteiny. Snadno proniká hematoencefalickou bariérou do CNS. Topiramat je vyloučen v 70–80 % beze změn močí a zbývající frakce je metabolizována v játrech enzymatickým systémem cytochromu P-450. Biologický poločas eliminace je 21 hodin (umožňuje dávkování jednou denně), při renální insuficienci se prodlužuje. Ustálené plazmatické koncentrace dosahuje za 4 až 5 dnů. Bylo prokázáno, že topiramat nemá klinicky významné lékové interakce s triptany, amitriptylinem, propranololem ani lamotriginem.[5]

Klinické studie

První zprávy o účinnosti topiramatu v prevenci migrenózních záchvatů pocházejí z roku 1999. Následovaly menší otevřené studie. Byli do nich zařazeni pacienti opakovaně neodpovídající na jinou preventivní terapii, kteří byli převedeni na topiramat. Například ve studii Krusze a Scotta s 28 pacienty byl topiramat postupně nastaven na průměrnou dávku 325 mg denně. Ukázalo se, že topiramat snížil o 72 % frekvenci migrenózních záchvatů a o 55 % jejich závažnost/intenzitu.[4]

Poté byly uveřejněny výsledky multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studií kontrolovaných placebem – vůbec největších klinických studií, které byly v této indikaci provedeny (tabulka 1). Jedná se o dvě 26týdenní studie (8 týdnů titrační fáze a 18 týdnů udržovací léčba). Pacienti v obou studiích byli randomizováni k léčbě topiramatem v dávkách 50 mg denně, 100 mg denně a 200 mg denně (obrázek 1). Léčba byla zahájena dávkou 25 mg denně a dávka byla poté titrována po 25 mg denně až na cílovou hodnotu. Primárním výsledným ukazatelem byla měsíční frekvence migrenózních záchvatů. V první studii bylo vyhodnoceno 468 pacientů. Frekvence záchvatů poklesla významně ve skupině topiramatu 100 mg (z 5,8 na 3,5) a 200 mg (z 5,1 na 3) oproti placebu (z 5,6 na 4,5). Počet responderů (pacientů s více než 50% snížením počtu záchvatů za měsíc) byl oproti placebu (23 %) významně vyšší ve skupině s topiramatem 50 mg (39 %), 100 mg (49 %) i 200 mg (47 %).[1]

Ve druhé studii Silberstein analyzoval 469 pacientů a zaznamenal podobné výsledky: významné snížení počtu záchvatů za měsíc ve skupině topiramatu 100 mg (z 5,4 na 3,3), 200 mg (z 5,6 na 3,3) oproti placebu (z 5,6 na 4,6). Podíl responderů byl významně vyšší ve všech třech skupinách topiramatu (50 mg 35,9 %, 100 mg 54 %, 200 mg 52,3 % vs placebo 22,6 %).[6] Nejčastějšími nežádoucími účinky ve větvích s aktivní léčbou byly parestezie, únava, nauzea, anorexie a pokles hmotnosti.

Na základě výše uvedených klinických studií byla jako optimální dávka s nejlepším poměrem účinnosti a bezpečnosti určena dávka 100 mg denně. Topiramat v dávce 50 mg denně byl testován také u chronické migrény v 8týdenní klinické studii proti placebu. Topiramat výrazně snížil frekvenci migrenózních záchvatů (z 20,9 za měsíc na začátku léčby na 8,1 za měsíc), zatímco placebo frekvenci záchvatů neovlivnilo (z 20,8 na 20,6 za měsíc). Ve skupině topiramatu bylo 71 % responderů a ve skupině placeba jen 7 % (obrázek 4).[7]

K dispozici jsou již první výsledky ze srovnávací studie s propranololem. Celkem 575 pacientů s epizodickou migrénou bylo randomizováno na skupiny topiramatu 100 a 200 mg denně, propranololu 160 mg denně a placeba. Skupina topiramatu 200 mg nebyla hodnotitelná z důvodu vysokého počtu pacientů, kteří studii nedokončili. Topiramat 100 mg byl srovnatelně účinný jako propranolol a oba léky byly významně účinnější než placebo (obrázek 2).[3]

Topiramat (3,5 mg/kg/den) je účinný také v profylaxi migrény u dětských pacientů, jak ukázala otevřená čtyřměsíční studie s 24 dětmi (6–14 let). Na konci studie bylo pozorováno významné zlepšení u 87,5 % pacientů a podíl pacientů se silnou bolestí poklesl z 45,8 na 5,3 % pacientů.[2]

Bezpečnost a snášenlivost

Topiramat je obvykle dobře snášen, v klinických studiích se nejčastěji objevovaly parestezie (ve studii Dienera vedly k přerušení léčby přibližně v 11 % vs 4 % ve skupině propranololu a 1 % ve skupině placeba), únava (4 % vs 6 % vs 0 %), nechutenství (4 % vs 1% vs 1 %) a nauzea (5% vs 4 % vs 1 %).[3] V průběhu léčby topiramatem často dochází k mírnému poklesu tělesné hmotnosti. Titrace dávky topiramatu zlepšuje výrazně jeho snášenlivost.

Dávkování a způsob podávání

V profylaxi migrény se terapie obvykle zahajuje dávkou 25 mg na noc po dobu jednoho týdne. Dávka se dále zvyšuje o 25 mg na den v týdenních intervalech, které však mohou být prodlouženy. Doporučená celková denní dávka topiramatu činí obvykle 100 mg, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Někteří nemocní byli úspěšně léčeni i denní dávkou 50 mg, obvykle však užívali denní dávku do 200 mg. Dávkování a léčebný postup se upravují dle odezvy. Pokud dojde ke zmírnění primárních bolestí hlavy alespoň o 50 % ve sledovaných parametrech, považujeme terapii za úspěšnou.

Závěr

Topiramat je lék ze skupiny antiepileptik, nově registrovaný k profylaktické terapii migrény u dospělých pacientů. Topiramat svým mechanismem účinku zvyšuje GABAergní transmisi a potlačuje nadměrnou dráždivost neuronů. Účinnost topiramatu v této nové indikaci byla prokázána ve velkých placebem kontrolovaných klinických studiích, největších v této indikaci. Ve srovnání s propranololem byla jeho účinnost v profylaxi srovnatelná a jako velmi slibný se jeví v léčbě chronické migrény. Lze očekávat, že topiramat brzy rozšíří své spektrum indikací v profylaxi migrény také na dětské pacienty.

Literatura

     
  1. Brandes JL, Saper JR, Diamond M, et al. Topiramate for Migraine Prevention: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:965–73.  
  2.  
  3. Campistol   J, Campos J, Casas C, Herranz JL. (2005) Topiramate in the prophylactic   treatment of migraine in children. J Child Neurol 2005;20:251–3.
  4.  
  5. Diener HC, Tfelt-Hansen P, Dahlof C, et al. Topiramate   in migraine prophylaxis – results from a placebo-controlled trial with   propranolol as an active control. J Neurol 2004;251:943–50.
  6.  
  7. Krymchantowski AV, Bigal ME, Moreira PF. New and emerging prophylactic agents for migraine. CNS Drugs 2002;16: 611–34.  
  8.  
  9. Rapoport AM, Bigal ME. Preventive migraine therapy: what is new. Neurol Sci 2004;25(Suppl 3):S177–85.  
  10.  
  11. Silberstein   SD, Neto W, Schmitt J, Jacobs D Topiramate in migraine prevention:   results of a large controlled trial. Arch Neurol 2004;61:490–5.
  12.  
  13. Silvestrini M, Bartolini M, Coccia M, Baruffaldi R,   Taffi R, Provinciali L Topiramate in the treatment of chronic migraine.   Cephalalgia 2003;23:820–4.
  14.  
  15. Couch JR, Hassanein RS. Amitriptyline in migraine prophylaxis. Arch Neurol 1979;36:695–9.  
  16.  
  17. Diener   HC, Tfelt-Hansen P, Dahlof C, et al.; MIGR-003 Study Group. Topiramate   in migraine prophylaxis--results from a placebo-controlled trial with   propranolol as an active control. J Neurol 2004;251:943–50.
  18.  
  19. Doležil D, Mastik J, Kotas R, Novotna I. Efficacy of   topiramate in prophylactic treatment of migraines: first open label,   multicenter study in Czech Republic. Cephalgia 2003;23:717.
  20.  
  21. Klapper J. Divalproex sodium in migraine prophylaxis: a   dose-controlled study. Cephalalgia 1997;17:103–8. Erratum in:   Cephalalgia 1997;17:798.
  22.  
  23. Louis P. A double-blind placebo-controlled prophylactic study of flunarizine (Sibelium) in migraine. Headache 1981;21:235–9.  
  24.  
  25. Osterman   PO. A comparison between placebo, pizotifen and   1-isopropyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo-2.3.5.6-tetrahydroindol   (Divascan) in migraine prophylaxis. Acta Neurol Scand 1977;56:17–28.
  26.  
  27. Pradalier A, Serratrice G, Collard M, et al. Long-acting   propranolol in migraine prophylaxis: results of a double-blind,   placebo-controlled study. Cephalalgia 1989;9:247–53.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky