Pregabalin v léčbě neuropatické bolesti

Číslo: 4 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Bolest, Neurologie
Autoři: MUDr. Tomáš Doležal
Autoři - působiště: Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

Souhrn

Neuropatická bolest patří mezi nejobtížněji léčitelné druhy bolestí a významně zhoršuje kvalitu života.  
 
 

Úvod

Neuropatická bolest patří mezi nejobtížněji léčitelné druhy bolestí a významně zhoršuje kvalitu života. Vzniká poškozením dráhy bolesti buď na periferii (např. diabetická a postherpetická neuropatie, poranění periferních nervů), nebo v centrálním nervovém systému (např. poškození míchy, bolest při roztroušené skleróze, po cévní mozkové příhodě). Jedná se o heterogenní skupinu bolestí s prevalencí kolem 6–7 %, které často nereagují na běžná analgetika. [1]

Ve farmakoterapii neuropatické bolesti jsou používaná jako léky volby antiepileptika a antidepresiva. Špatná léčebná odpověď často vyžaduje kombinaci různých léčiv. Antiepileptikum gabapentin se stalo široce používaným lékem v terapii postherpetické a diabetické neuropatie. [2] Nyní se do klinické praxe dostává jeho nástupce – pregabalin.


Obrázek č. 1

ft

Farmakologické vlastnosti

Pregabalin, podobně jako gabapentin, blokuje uvolnění excitačních neurotransmiterů vazbou na α2-δ podjednotku napěťově řízeného kalciového kanálu (obrázek 1). Tím, že dochází k menšímu vyplavování substance P, CGRP a glutamátu, omezují se projevy neuropatické bolesti, jako je hyperalgezie a alodynie.3 Týž mechanismus je také v pozadí antikonvulzivního a anxiolytického účinku gabapentinu. Oproti gabapentinu je u pregabalinu vazba na α2-δ podjednotku 3–10krát silnější. Pregabalin byl testován v celé řadě preklinických modelů neuropatické bolesti. Antialodynické a antihyperalgické účinky byly pozorovány v dávkách 2–4krát nižších než v případě gabapentinu.4 Z preklinických modelů neuropatické bolesti je známo, že množství α2-δ proteinu se při neuropatické bolesti zvyšuje, a tedy pregabalin působí cíleně na strukturu, která je za patologických podmínek zvýšeně exprimována.


Obrázek č. 2

ft

Chemicky je pregabalin sice strukturální analog GABA, neovlivňuje však receptory GABAA, GABAB ani zpětné vychytávání GABA. Stejně tak nemá vliv na natriové kanály, opioidní, NMDA, serotoninové receptory ani na cyklooxygenázu. [5]

Pregabalin je po perorálním podání rychle vstřebáván, s biologickou dostupností kolem 90 %. Má lineární farmakokinetiku v dávkovacím rozmezí, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 1,3 hodiny a téměř se neváže na plazmatické bílkoviny. Současné podání potravy neovlivňuje množství vstřebaného pregabalinu. Pregabalin je z 98 % vyloučen v nezměněné podobě ledvinami. Jeho biologický poločas eliminace (5–7 hodin) vyžaduje dávkování 2–3x denně. Zatímco při poruše jaterních funkcí není úprava dávkování potřebná, při ledvinné insuficienci je třeba dávky snížit (tabulka 1).

Klinické studie

V terapii neuropatické bolesti byla účinnost pregabalinu ověřována v 10 klinických studiích v trvání až 13 týdnů, kterých se účastnilo téměř 3 000 pacientů. Jedná se o nejrozsáhlejší klinický program pro lék v indikaci neuropatické bolesti v historii.


Obrázek č. 3

ft

Pregabalin ve srovnání s placebem významně snížil intenzitu bolesti a zlepšil kvalitu spánku v terapii jak postherpetické neuropatie (4 + 1 studie), tak diabetické polyneuropatie (5 + 1 studie). [4,6,7] Vedle algometrických parametrů (snížení intenzity bolesti, podíl responderů s více než 30%, resp. 50% snížením intenzity bolesti) byl hodnocen také celkový dojem z léčby (pacientem hodnocené globální skóre) a kvalita života (pomocí škály SF-36).

Pregabalin byl zkoušen jak ve fixním dávkovacím režimu, tak ve flexibilním dávkování. Souhrnná analýza 10 klinických studií ukázala, že účinnost pregabalinu je závislá na dávce (obrázek 4). Více než 50% sníženi intenzity bolesti zaznamenalo ve skupině placeba 19 % pacientů, ve skupině pregabalinu v dávce 150 mg/den 26 %, při dávkování 300 mg/den 34 % a při dávkování 600 mg/den 47 %. Flexibilní dávkování umožňující pružnou individuální titraci má výhodu lepší reakce na případný výskyt nežádoucích účinků. V tomto režimu zaznamenalo více než 50% úlevu od bolesti kolem 50 % pacientů a 30% úlevu až 66 % pacientů.


Obrázek č. 4

ft

Pregabalin zlepšoval také kvalitu spánku. Rušení spánku projevy neuropatické bolesti bylo významně nižší ve skupinách pregabalinu 2x a 3x denně ve srovnání s placebem. [8] Kvalita života se výrazně zlepšila již v prvním týdnu léčby a tento trend byl setrvalý po celou dobu studií. Zmíněná skutečnost se také odrazila v celkovém hodnocení léčby pacientem. [9]

Otevřená pokračování dvojitě slepých studií ukazují, že účinnost pregabalinu ani v dlouhodobé udržovací léčbě (více než 200 pacientů po dobu 1 roku) neklesá a zůstává zachována.

Objevují se také první údaje u pacientů s refrakterní neuropatickou bolestí, kteří nedostatečně reagují na předešlou terapii gabapentinem, tricyklickými antidepresivy nebo antiepileptiky (skóre VAS nad 40 mm). Pregabalin v těchto případech přináší 50% úlevu od bolesti u 39 % pacientů po 3 měsících a u 35 % po 15 měsících léčby.


Obrázek č. 5

ft

Bezpečnost a snášenlivost

Nejčastějšími nežádoucími účinky při terapii pregabalinem byly závratě (13–29 % pro dávkové rozmezí 150–600 mg/den vs 6,4 % ve skupině placeba), dále ospalost (10–17 % vs 4 %) a periferní otoky (5–13 % vs 2 %). Pro nežádoucí účinky v klinických studiích přerušilo léčbu 3–9 % pacientů léčených pregabalinem a 3–5 % pacientů na placebu. [7,10]Výskyt nežádoucích účinků je závislý na dávce a jejich intenzita s pokračující léčbou klesá. Pregabalin netvoří významné lékové interakce s celou řadou léčiv (antiepileptiky, opioidy, antidiabetiky, aj.), s nimiž byl testován v kombinaci. Příčinou je zanedbatelná biotransformace jaterním systémem cytochromu P-450. [6]


Obrázek č. 6

ft

Dávkování

Léčba bývá zahajována dávkou 150 mg denně, která může být po několika dnech zvýšena na 300 mg denně a titrována až do maximální denní dávky 600 mg.

Závěr

Pregabalin přináší vítané rozšíření farmakoterapeutických možností léčby neuropatické bolesti. Přínosem ve srovnání s gabapentinem je silnější vazba na kalciový kanál, lineární farmakokinetika s nižšími interindividuálními variacemi, možnost dávkování dvakrát denně. V klinických studiích byla hodnota NNT (number needed to treat) stanovena na 3,6 (300 mg denně), resp. 3,3 (600 mg denně), což je ve srovnání s gabapentinem (4,1 v metaanalýze11) zlepšení. Vedle tišení neuropatické bolesti má také příznivý vliv na kvalitu spánku a zlepšuje významně kvalitu života. Pregabalin je pro svůj odlišný mechanismus účinku velmi vhodný do kombinací s antidepresivy či jinými antiepileptiky.

Literatura

     
  1. Harden N, Cohen M. Unmet needs in the management of neuropathic pain. J Pain Symptom Manage 2003;25(5 Suppl): S12–7.  
  2.  
  3. Maizels M, McCarberg B. Antidepressants and antiepileptic drugs for chronic non-cancer pain. Am Fam Physician 2005; 71:483–90.  
  4.  
  5. Fink K, Dooley DJ, Meder WP, et al. Inhibition of neuronal Ca(2+) influx by gabapentin and pregabalin in the human neocortex. Neuropharmacology 2002;42:229–36.  
  6.  
  7. Frampton JE, Scott LJ. Pregabalin: in the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy. Drugs 2004;64:2813–20.  
  8.  
  9. Bialer   M, Johannessen SI, Kupferberg HJ, Levy RH, Loiseau P, Perucca E.   Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Fifth   Eilat Conference (EILAT V). Epilepsy Res 2001;43:11–58.  
  10.  
  11. Frampton JE, Foster RH. Pregabalin: in the treatment of   postherpetic neuralgia. Drugs 2005;65:111–8.  
  12.  
  13. Rosenstock   J, Tuchman M, Lamoreaux L, Sharma U. Pregabalin for the treatment of   painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind,   placebo-controlled trial. Pain 2004;110:628–38.  
  14.  
  15. Sabatowski   R, Galvez R, Cherry DA, et al. Pregabalin reduces pain and improves   sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia:   results of a randomised, placebo-controlled clinical trial. Pain 2004;109:26–35.  
  16.  
  17. Dworkin   RH, Corbin AE, Young JP, Jr, et al. Pregabalin for the treatment of   postherpetic neuralgia: a randomized, placebo--controlled trial. Neurology 2003;60:1274–83.  
  18.  
  19. Lesser H, Sharma U, Lamoreaux L, Poole RM. Pregabalin   relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology 2004;63:2104–10.  
  20.  
  21. Jaaskelainen SK. Pregabalin for painful neuropathy. Lancet Neurol 2005;4:207–8.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky