Bortezomib

Číslo: 4 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Hematoonkologie
Autoři: Doc. MUDr. Roman Hájek, CSc.
MUDr. Luděk Pour
Autoři - působiště: Interní hematoonkologická klinika FN, Brno

Souhrn

Bortezomib (Velcade) patří do nové skupiny protinádorových léků - inhibitorů proteasomu.  
 
 
 

Úvod

Bortezomib (Velcade) patří do nové skupiny protinádorových léků – inhibitorů proteasomu. Chemicky je definován jako dipeptidylborát. Mechanismus jeho protinádorového účinku je zcela odlišný od působení dostupných protinádorových léčiv. Jeho protinádorový účinek je zprostředkován inhibicí proteasomu – bortezomib je silný selektivní, reverzibilní specifický inhibitor chymotrypsin-like aktivity 20S β5-podjednotky proteasomu. Multienzymový komplex proteasomu má spolu s ubikvitinem klíčovou úlohu při degradaci proteinů kontrolujících vývoj buněčného cyklu a procesy apoptózy. [1,2] Jedinou ověřenou indikací pro léčbu bortezomibem je mnohočetný myelom. V současnosti je dostupná parenterální léková forma, injekční lahvička obsahuje 3,5 mg bortezomibu.

Farmakologické vlastnosti

Významný antiproliferační a cytotoxický účinek bortezomibu byl prokázán u celé řady nádorových linií. [3] Bortezomib působí jako silný selektivní inhibitor na chymotrypsin-like aktivitu 20S β5-podjednotky proteasomu. Proteasomální degradace hraje zásadní roli v proteinovém metabolismu buňky, a podílí se tedy na řízení buněčného cyklu a apoptózy, reparaci genomové DNA či mezibuněčné komunikaci. Pomocí tohoto děje jsou v buňce eliminovány chybně přepsané či nesprávně sestavené proteiny. Inhibice proteasomu bortezomibem je závislá na dávce. Doporučená dávka, která vzešla z klinických studií I. a II. fáze, je 1,3 mg/m2 tělesného povrchu. Při podání této dávky je proteasomální enzymatická aktivita inhibována asi ze 65 %. Bylo potvrzeno, že senzitivita k proteasomu se opakovaným podáváním léku nemění. [4] Inhibice proteasomu je maximální po 1 hodině od intravenózního podání. Návrat plné proteolytické aktivity proteasomu je prokazatelný po 72–96 hodinách. [5]

Bortezomib je aplikován přísně intravenózně ve formě bolusové injekce. Léčivo má velký distribuční objem (více než 500 l). Po bolusové aplikaci proniká do všech tkání s výjimkou mozku, míchy, očí a varlat, jak bylo prokázáno na zvířecím modelu. Průnik do tkání je velmi rychlý, biologický poločas bortezomibu v plazmě je kratší než 10 minut a po jedné hodině po aplikaci není již koncentrace bortezomibu v plazmě měřitelná. Při dávce 1,3 mg/m2 činí medián maximální plazmatické koncentrace bortezomibu 509 ng/ml, bortezomib je v plazmě vázán na bílkoviny ve více než 80 %. [3,5]

Bortezomib je primárně biotransformován jaterním mikrosomálním systémem cytochromu P-450. Nejprve probíhá oxidativní deboronizace a následně hydroxylace deboronovaných metabolitů, které nejsou účinné ve smyslu proteasomální inhibice. [5] Údaje z farmakokinetických studií u nemocných s jaterní nebo renální insuficiencí nejsou k dispozici. Výrobcem je doporučena minimální hodnota clearance kreatininu pro léčbu bortezomibem, jež činí 13 ml/min.

Klinické studie

Vstupní studie pro stanovení profilu toxicity bortezomibu a určení optimální dávky byly provedeny nejdříve u solidních nádorů. [3] U pacientů s mnohočetným myelomem byla provedena jedna studie I. fáze, v níž byla léčebná odpověď pozorována u 8 z 11 pacientů. [5] Následně byly provedeny dvě klinické studie II. fáze – SUMMIT a CREST.

Studie SUMMIT byla otevřená multicentrická studie, jež byla provedena u nemocných s relabujícím či refrakterním mnohočetným myelomem, a to nejméně ve druhém relapsu onemocnění. [6] Do studie bylo zařazeno 202 nemocných. Dávka bortezomibu byla 1,3 mg/m2 a byla podána v 1., 4., 8. a 11. dni. Cyklus se opakoval každé 3 týdny až do dosažení maximálního počtu 8 cyklů. Nemocní s progresí (PG) či stabilní chorobou byli indikováni k podávání bortezomibu společně s dexamethasonem. Charakteristická byla velká předléčenost s 91% podílem nemocných refrakterních na poslední podanou léčbu.


Obrázek č. 1

ft

Byla pozorována neobvyklá rychlost léčebného účinku (medián 38 dnů; rozpětí 30–127 dnů). Léčebné odpovědi bylo dosaženo ve 35 % – z toho kompletní remise 4 % (CR; imunofixace negativní); near-CR 6 % (jen pozitivní imunofixace); jiná parciální remise (PR) 18 %; minimální odpověď (MR) 7 %. Léčebná odpověď byla nezávislá na standardních známých prognostických faktorech, včetně delece chromosomu 13 a typu předchozí léčby. [6] Medián doby do progrese u 67 nemocných s CR, PR a MR byl 12 měsíců, pro celý soubor 7 měsíců. Celkové přežití nemocných bylo 17 měsíců. Ze 74 hodnotitelných nemocných dosáhlo 18 % léčebné odpovědi po přidání kortikosteroidu, přičemž 6 z 13 nemocných bylo dříve na kortikosteroidy rezistentních. Mimořádné výsledky umocnil velmi příznivý bezpečnostní profil léku s minimálním výskytem nežádoucích účinků III.–IV. stupně. Jednotlivé nežádoucí účinky byly zpravidla velmi dobře léčitelné a nevedly k přerušení léčby. Mezi nejčastější nežádoucí účinky léku patří hematologická toxicita (trombocytopenie a leukopenie), periferní neuropatie, únava a gastrointestinální toxicita (nevolnost, průjem). Na základě těchto údajů bylo zjevné, že existuje klinicky významný synergický účinek obou léčiv.

Studie CREST byla studie II. fáze u méně předléčených 54 nemocných, zaměřená na hledání optimální dávky. [7] Nemocní dostali buď 1,0 mg/m2, nebo 1,3 mg/m2 ve stejném schématu podání jako ve studii SUMMIT. Bylo zjištěno, že dávka 1,3 mg/m2 je pravděpodobně účinnější, neboť počet celkových léčebných odpovědí byl při této dávce 50 % proti 33 % při dávce 1,0 mg/m2.


Obrázek č. 2

ft

V průběhu analýzy předběžných výsledků klinických studií byla zahájena velká mulitcentrická klinická studie III. fáze (APEX), ve které byl bortezomib porovnáván s monoterapií dexamethasonem u 669 relabujících nemocných s mnohočetným myelomem. [8] Po dostatečném, byť krátkém sledování po dobu 8,3 měsíce (medián) bylo konstatováno, že bortezomib je významně účinnější než dexamethason. Celková léčebná odpověď byla 38 % vs 18 % (p = 0,0001) ve prospěch bortezomibu. Zvláště významný byl vyšší počet CR (CR a nCR 13 % vs 2 %). Nejnovější analýzy z roku 2005 pak prokázaly lepší jednoleté přežití (80 % vs 66 %; p = 0,0005) a lepší výsledky, respektive větší rozdíly mezi bortezomibem a dexamethasonem u nemocných, kteří dostali bortezomib jako léčbu druhé linie. [9]

Pozorované překonání rezistence na dexamethason a bortezomib při použití kombinace obou léčiv ve studii SUMMIT bylo příslibem pro zkoušení kombinovaných režimů s bortezomibem využívajících mimořádného synergického účinku bortezomibu s jinými léky bez zkřížené rezistence. Bortezomib byl do této chvíle zkoušen u nemocných s mnohočetným myelomem v kombinaci s řadou léčiv včetně dexamethasonu a prednisonu, melphalanu, doxorubicinu, vincristinu, thalidomidu a dalších. U nemocných s pokročilým stadiem choroby dosáhly kombinace bortezomibu s melphalanem, s thalidomidem, s thalidomidem a liposomálním doxorubicinem, či s thalidomidem, dexamethasonem a doxorubicinem velmi dobrých léčebných odpovědí, v rozpětí od 38 do 63 % podle předléčennosti nemocných. [10-13] Lze shrnout, že kombinované režimy vykazovaly téměř dvojnásobný počet léčebných odpovědí oproti monoterapii bortezomibem, včetně vysokého počtu kompletních remisí (11–25 %), srovnatelných v některých případech jen s účinností vysokodávkované léčby melphalanem s podporou autologního štěpu. [13]

Důležitým zjištěním ve studií s podáním bortezomibu před sběrem autologních periferních kmenových krvetvorných buněk u nově diagnostikovaných nemocných je možnost bezpečného sběru dostatečného množství buněk CD34+. [14,15] Následné přihojení štěpu bylo bezproblémové. Lze tedy uzavřít, že bortezomib pravděpodobně nepoškozuje kmenové krvetvorné buňky. Řada současných studií bortezomib používá jako součást indukčních režimů před provedením autologní transplantace.

Bezpečnost a snášenlivost

Údaje o toxicitě bortezomibu nejsou sice příliš hojné, je však zřejmé že hlavními klinicky významnými nežádoucími účinky bortezomibu jsou trombocytopenie a neuropatie. [16] Trombocytopenie, jejíž etiologie není zcela zřejmá, se vyskytuje minimálně ve 30 % případů, a podle našich zkušeností až u 60 % pacientů. [17] Trombocytopenie bývá přechodná, dobře snášená a nevede zpravidla k přerušení léčby. Periferní neuropatie je bolestivá senzorická neuropatie (ojediněle je rovněž popisována senzomotorická neuropatie). V ukončených klinických studiích se vyskytovala přibližně u 35 % pacientů. V některých případech může vést k předčasnému ukončení léčby. Po vysazení léku však dochází k částečné či úplné úpravě u většiny nemocných (71 %) během 1–3 měsíců. [16] K velmi častým nežádoucím účinkům dále patří anemie, anorexie, bolesti hlavy, závratě, změna chuti, nevolnost, průjem, zvracení, zácpa, vyrážka, bolesti končetin, svalové křeče, bolesti svalů, únava, horečka, slabost a ortostatická hypotenze, Podle posledních zpráv z odborného tisku i našich zkušeností jsou pacienti léčení bortezomibem také více ohroženi infekcí herpes zoster (četnost výskytu asi 10–15 %). Úhrnem lze uvést, že většina nežádoucích vedlejších účinku bortezomibu je mírného stupně a klinicky zvládnutelných. Významné je, že jsou reverzibilní záhy po vysazení léku.


Obrázek č. 3

ft

Dávkování a způsob podání

Doporučená úvodní dávka bortezomibu je 1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů (1., 4., 8. a 11. den) a poté následuje 10denní přestávka (12.–21. den). Interval mezi dvěma dávkami bortezomibu musí činit nejméně 72 hodin. Doporučeno je, aby pacienti s potvrzenou kompletní odpovědí podstoupili po ověření remise ještě další dva léčebné cykly s bortezomibem. Byla jasně prokázána závislost účinnosti léku na dávce. Při výskytu nežádoucích účinků 3. a 4. stupně dle WHO je obvykle dávka snížena. Na optimálním léčebném schématu s použitím bortezomibu se stále ještě pracuje.

Závěr

Bortezomib je první léčivo ze skupiny inhibitorů proteasomu. Mechanismus účinku je jedinečný a zcela odlišný od konvenčních protinádorových léků. Účinnost bortezomibu je zatím ověřena u mnohočetného myelomu, [18] ale velmi povzbudivých výsledků je dosahováno i u jiných lymfoproliferací a dalších nádorových onemocnění. Dle dnešních doporučení v USA i EU je bortezomib indikován pro léčbu přinejmenším prvního relapsu mnohočetného myelomu. Probíhající klinické studie zhodnotí účinek bortezomibu v primoléčbě mnohočetného myelomu. Bortezomib má v porovnání s ostatními látkami velmi příznivý profil toxicity. Výše uvedená fakta bortezomib velmi pravděpodobně zařadí mezi standardní účinnou léčbu pacientů s mnohočetným myelomem. Je zjevné, že půjde vždy o kombinované režimy, jejichž účinnost je téměř dvojnásobná oproti monoterapii jednotlivými léčivy.

Děkujeme MUDr. Zdenku Kleiblovi, Ph.D. za poskytnutí dvou obrázků.

Literatura

     
  1. Hideshima T, Mitsiades C, Akiyama M, et al. Molecular mechanisms mediating antimyeloma activity of proteasome inhibitor PS-341. Blood 2003;101:1530–4.  
  2.  
  3. Adams J, Palombella VJ, Sausville EA, et al. Proteasome inhibitors: a novel class of potent and effective antitumor agents. Cancer Res 1999;59:2615–22.  
  4.  
  5. Aghajanian   C, Soignet S, Dizon DS, et al. A phase I trial of the novel proteasome   inhibitor PS341 in advanced solid tumor malignancies. Clin Cancer Res 2002;8:2505–11.  
  6.  
  7. Schwartz R, Davidson T. Pharmacology, pharmacokinetics, and practical applications of bortezomib. Oncology (Huntingt) 2004;18:14–21.  
  8.  
  9. Orlowski   RZ, Stinchcombe TE, Mitchell BS, et al. Phase I trial of the proteasome   inhibitor PS-341 in patients with refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol 2002;20:4420–7.  
  10.  
  11. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 2003;348:2609–17.  
  12.  
  13. Jagannath S, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma. Br J Haematol 2004;127:165–72.  
  14.  
  15. Richardson   PG, Sonneveld P, Schuster M, et al. Bortezomib demonstrates superior   efficacy to high-dose dexamethasone in relapsed multiple myeloma: final   report of the APEX study. Blood 2004; (abstr. 336.5).  
  16.  
  17. Sonneveld   P, Richardson PG, Schuster MW, et al. Bortezomib is more effective than   high-dose dexamethasone at first relapse and provides better outcomes   when used early rather than later salvage therapy in relapsed multiple   myeloma. Haemtaologica, Hematology J 2004;90(Suppl 2):159   (abstr 400).  
  18.  
  19. Berenson   J, Yang H, Swift R, et al. Bortezomib in combination with melphalan in   the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma: a phase I/II   study. Blood 2004;104:64a   (abstr. 209).  
  20.  
  21. Zangari   M, Barlogie B, Hollming K, et al. Marked activity of Velcade plus   thalidomide (V+T) in advanced and refractory multiple myeloma (MM). Blood 2004;104:413a (abstr. 1480).  
  22.  
  23. Chanag-Khan   AA, Miller KC, McCarthy P, et al. A phase II study of Velcade (V),   Doxil (D) in combination with low-dose thalidomide (T) as salvage   therapy for patients with relapsed (rel) or refractory (ref) multiple   myeloma (MM) and Waldenstrom Macroglobulinemia (WM): encouraging   preliminary results. Blood 2004;104:665a (abstr. 2421).  
  24.  
  25. Hollming   K, Stover J, Talamo G, et al. Bortezomib (Velcade) + Adriamycin =   thalidomide + dexamethasone (VADT) as an effective regimen in patients   with refractory or relapsed multiple myeloma (MM). Blood 2004;104:659a (abstr. 2399).  
  26.  
  27. Cavenagh   JD, Curry N, Stec J, et al. PAD Combination Therapy   (Bortezomib/Adriamycin and Dexamethasone) for Untreated Multiple   Myeloma. J Clin Oncol 2004;22:14S (July 15 Supplement) (abstr. 6550).  
  28.  
  29. Harousseau JL. New strategies in transplantation therapy. Oncology (Huntingt) 2004;18:1614–5,1617.  
  30.  
  31. Richardson   P, Briemberg H, Jagannath S, et al. Characterization and reversibility   of peripheral neuropathy in patients with advanced multiple myeloma   treated with bortezomib (Velcade). The SUMMIT and CREST study group.   Innovations in cancer: Advances in therapy with proteasome inhibition   and supportive care. Valencia, Sept.2004, abstr.
  32.  
  33. Špička I, Hájek R, Vytřasová M, et al. Inhibitor   proteazomu – bortezomib (Velcade) – v léčbě refrakterního mnohočetného   myelomu. První zkušenosti v ČR. ČLČ, v tisku.
  34.  
  35. Klener P. Protinádorová chemoterapie pro 21. století. Klin Onkol 2003;16:243–8.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky